115007-34-6 / 酶酚酸酯

酶酚酸酯
【概述】[1][2][3]
系统性红斑狼疮（SLE）是T和B淋巴细胞功能紊乱累及多系统的免疫性疾病，肾脏为常见受累器官。难治性狼疮性肾炎的治疗在过去几十年中也无重大 突破，基本沿用常规免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤（AZP）、环孢素A（CSA）等，并未在此类疾病的治疗中开创新局面。这类免疫抑制剂作用广，无选择性，副作用较大。随着新型免疫抑制剂的开发和治疗方案的改进，狼疮肾炎（LN）患者的生存率及远期肾功能保护有显著提高。霉酚酸（MPA）是一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，该酶是鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶，活化的T和B淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成，而其他细胞可通过补救途径 。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）的前体，商品名骁悉，是一种选择性抑制 T、B淋巴细胞增生的新型免疫抑制剂。MMF在体内被迅速水解成酶酚酸，后者可逆性、非竞争地抑制次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶，抑制了鸟嘌呤核苷的从头合成途径（经典途径），而此嘌呤合成途径对T、B淋巴细胞的增殖是关键的。其他血细胞具有嘌呤合成的补救途径，因此，MMF的这种抗细胞增殖作用对其他细胞影响不大，而对淋巴细胞而言具有相对选择性，所以 MMF 对亢进的体液免疫及细胞免疫有很强的调节作用。其次，MMF还能有效抑制黏附分子活性，通过阻止黏附分子的糖基化，抑制白细胞向炎症部位聚集。体外实验表明，MMF还可诱导分化人类前单核细胞系。故MM F这种独特的、选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖作用比其他常规应用的免疫抑制剂具有更小细胞毒性的优势，对风湿性疾病的治疗拥有广阔的应用前景。
【药品概况】
通用名称：酶酚酸酯
英文名称：Mycophenolate mofetil
化学名： 2-(4-吗林代乙基)-(4E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸酯;
Cas No：115007-34-6
分子量：433.4947
分子式：C23H31NO7
结构式：

【药理作用】[4]
1. 抑制淋巴细胞
MMF口服后在体内水解为霉酚酸（MPA），MP是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 （IMPDH）的非竟争性、选择性和可逆性抑制剂，而IMPDH是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的限速酶。MPA通过抑制IMPDH而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，但对其另外一条合成途径即补救途径无影响。由于T、B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成依赖经典途径，所以，MPA主要作用于淋巴细胞。与其他免疫抑制剂的作用相比，MMF更具有选择性，且副作用小。
1）MMF抑制淋巴细胞增殖：体外研究证实，微摩尔浓度的MMF即能够强力抑制T和B淋巴细胞的增生，对增生活跃的淋巴细胞更为显著。还有研究提示，MPA主要作用淋巴细胞增生的后期阶段，但对淋巴细胞活化过程的早期阶段（包括淋巴细胞产生细胞因子，如 IL-2 产生）无影响。
2）MMF通过抑制B淋巴细胞增殖而抑制抗体产生：体外实验证明，MPA 还 能直接抑制活化的多克隆B细胞产生抗体，抑制脾细胞对破伤风酶素的反应。动物实验也发现，MPA可抑制大鼠及小鼠抗羊红细胞抗体的产生。临床应用结 果也表明，MPA能迅速抑制血清抗核抗体及抗-dsDNA的产生。
2. 抑制粘附因子合成
MPA在阻断经典途径中耗竭GTP，而甘露醇和岩糖与蛋白质结合需要GTP携带。由于粘附因及其配体属于糖蛋白或富含岩糖的寡糖，因此，MPA可通过干扰粘附因子的糖基化而抑制粘附因子合成，从而抑制白细胞与内皮细胞及靶细胞的粘附。体外研究发现，T细胞或受IL-1 激活的内皮细胞经 MPA 处理后，其粘附能力降低。研究表明，MPA可抑制单核细胞与内皮细胞及层粘蛋白的粘 附，经MPA处理后的单核胞其含有甘露糖化的糖蛋白量显著降低。淋巴细胞等与MMF治疗组大鼠肾组织的结合能力显著低于对照组。由此可见，MMF 能独特地抑制粘附因子合成及白细胞与内皮细胞的粘附，通过阻止中性粒细胞、淋巴 细胞及单核细胞在炎症部位聚集而发挥其抗炎效应。这一点在治疗狼疮性肾炎上 具有重要意义。
3. MMF对其他类型细胞生长的影响
研究表明，MMF对肾小球系膜细胞、血管平滑肌细胞的增生也有抑制作用。在研究 MMF对血管内皮细胞功能影响中发现，MMF对血管内皮细胞的体外血管发生有较强 的抑制作用，而地塞米的抑制作用则相对较弱。此外，MMF还能 显著抑制血管内皮细胞增生和迁移能力，而地塞米松对此无显著作用。提示在对 血管内皮细胞功能的作用上，MMF具有比地塞米松更为广泛和显著的抑制效应，这可能就是 MMF对 LN 及其他血管炎有显著疗效的理论基础。
【药代动力学】[5]
吸收及分布：霉酚酸酯静脉注射及口服1.5g后在体内转化形成的霉酚酸，约1h达峰浓度，血清最大浓度cmax分别为47.2μg.ml-1和34μg.ml-1；血清霉酚酸浓度-时间曲线下面积AUC分别为108μg.h.ml-1和101μg.h.ml-1；体内霉酚酸的生物利用度为94%，蛋白结合率为97%；分布容积为3.6～4L.kg-1。
代谢及排泄：在肝脏酯酶的作用下迅速转化为具有活性的霉酚酸，后者继而转化为没有活性的代谢物霉酚酸葡糖苷酸，由尿和胆汁排泄。葡糖苷酸去结合形成霉酚酸的作用可由小肠或小肠微生物的β-葡萄糖醛酸酶的作用产生，霉酚酸可被再吸收。
【临床应用】[2]
1. 在系统性红斑狼疮（SLE）治疗中的应用
1）在狼疮性肾炎治疗中的应用：关于MMF在系统性红斑狼疮狼疮肾炎的临床应用，进行了一组较大规模的临床研究，将 106例SLE患者随机分为两组，采用强的松联合MMF（1.0～1.5g/d）与强的松联合环磷酰胺作对比，评价MMF 在治疗重症SLE的有效性和安全性。结果表明 MMF 组治疗效果略优于CTX 组，MM F起效快于CTX，大约3个月即可观察到临床指标明显改善，MMF组的不良反应显著少于CTX组。在这组资料中，应用MMF治疗狼疮肾炎48例， 其降低尿蛋白和抗ds-DNA抗体的作用明显强于CTX，与Adu等报道的MMF与类固醇联合治疗狼疮肾炎（甚至重症狼疮肾炎）有较好疗效和耐受性的结论基本相同，可见在MMF治疗狼疮肾炎的作用上国内外已达共识。在狼疮鼠的动物 实验中发现，狼疮鼠肾内有 COX-2介导的大量血栓素（TXA2）产物，故选用MMF联合选择性 COX-2抑制剂比单用 MMF或单用COX- 2抑制剂能更有效 地治疗进展型狼疮鼠肾炎病变。这个结果提示我们可否尝试用MMF联合选择性 COX-2抑制剂治疗轻型、早期狼疮肾炎患者。用甲基强松龙和MMF 联合治疗 42 例弥漫增生性狼疮肾炎，疗程 12 个月，与先用甲基强松龙和CTX 联合治疗 6 个月后再用甲基强松龙和硫唑嘌呤治疗6 个月的35 例同样疾病患者进行比较，发现两组在尿蛋白降低、血清白蛋白升高、C反应蛋白降低等指标相似，而在感染发生率这一指标上 CTX 组明显高于MMF组，其他不良反应（如闭经、脱发、白细胞减少及死亡）只在 CTX 组中出现，MMF组的停药复发率是 15%，而CTX组的是11%，两组差异无统计学意义。对重症狼疮肾炎提出了挑战性的治疗策略，即诱导缓解和巩固维持两阶段治疗，诱导缓解目的是快速控制、 缓解病情，可以选用甲基强的松龙联合 CTX 的双冲击疗法，其疗效优于单用CTX 冲击；巩固维持目的是既控制稳定病情，又要尽可能减少长期用药所致细胞毒性的风险，可以是最初的 CTX 治疗诱导缓解后，在巩固维持期改用MMF或硫唑嘌呤，以减少 CTX在长期应用的细胞毒性作用。
2）在 SLE肾外其他脏器病变治疗中的应用：系统性红斑狼疮为多系统、多器官受损，以往文献多报道MMF在狼疮肾炎的治疗经验，对于用MMF治疗其他重 要器官病变的报道甚少。在报道的一组临床资料中，血液系统疾病23例（溶血性贫血11例、血小板减少性紫癜12例）、中枢神经系统狼疮病变19例、狼疮心脏病12例、狼疮肺部病变 8 例、视网膜病变2例，经常规剂量 MM（1.5g/d）联合甲基强的松龙治疗3个月，减量至 1.0 g/d 治疗3个月，以后以0.5～0.75g/d 维持治疗，临床症状均得到较好控制。应用MM F 治疗严重的、顽固性 SLE和抗磷脂综合征患者，也取得较好的 疗效。所以应用MMF治疗SLE肾外其他脏器病变，也是一条值得研究探索的途径。
3）在儿童 SLE治疗中的应用：报道2例复发性、顽固性儿童SLE，经CTX 和环胞霉素A（CSA）联合治疗后，病情未得到完全控制，改用MM F治疗11～12个月，临床所有症状缓解，血清抗体转阴。过去对狼疮的治疗多采用CTX静 脉冲击疗法，但长期应用CTX治疗会影响儿童患者的生长发育及性腺发育，而且如果以该方法治疗失败，则其他可采用的有效治疗方法甚少。新型免疫抑制剂 MMF既可有效控制疾病，又可减轻上述的细胞毒作用，而且对于CTX和CSA治疗失败的病例仍然有效，是较为理想的治疗儿童SLE的药物。另一报道11例儿童SLE用MMF（22 mg/kg/d）联合强的松治疗平均 9.8个月，其中7例 联合羟氯喹，11 例的狼疮活动指数、肾功能、 补体、 抗ds-DNA 均得到改善，在MMF维持下，强的松逐步减量，80 %患者病情保持稳定，在观察的8 例儿童中，不良反应未表现出药物浓度依赖性，即在1.5g/d 的剂量下，也无感染、皮肤瘙痒、白细胞减低、头痛、疲乏等表现。
2. 在类风湿关节炎和牛皮癣性关节炎治疗中的应用
最早应用MMF治疗类风湿关节炎（RA）的是 Goldblum，他报道经多种改 善病情药物治疗但病情仍反复的RA 患者，改用MMF 治疗后，类风湿因子（RF） 滴度、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平、外周血CD2、T细胞数量均下降，且应用较小剂量的MM F（2g/d ）治疗，疗效会更好。1 999年报道用MM F 治疗幼年型类风湿关节炎的三期临床实验结果，证实MMF对幼年型类风湿关节炎既有效又安全。由于甲氨喋磷（MTX）有较高的细胞毒作用，因而不能长期应用于儿童患者。在一组合并有眼色素膜炎的难治性幼年型类风湿关节炎患者的治疗中，MMF与环胞霉素、MTX同样有效，但其细胞毒作用和其他副作用均小于后二者。另一报道一组难治性儿童风湿症患者用MTX等常规方案治疗无效后，改以MMF联合CSA 和MTX 治疗而有效。用MM F单一治疗6 例牛皮癣性关节炎，尽管只有1例完全缓解，其余部分缓解，但以MM F治疗有较好的药物耐受性，总体评价还是有效的。MMF可能是将来较有发展前景的治疗牛皮癣性关节炎的药物。
在血管炎治疗中的应用
过去对抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎都是用CTX 联合皮质类固醇治疗，但CTX可诱发肺损害，具有危及生命的潜在风险。据报道，1例此病患者最初经CTX 治疗2个月后，出现CTX 诱发的肺损害，6 个月后由于急性血管炎复发而致急性肾功衰竭，经MM F联合皮质类固醇治疗，结果患者 的抗PR3抗体滴度下降达正常，肾功能得到改善。另一报道中，11例有严重的肾损害的ANCA相关性血管炎患者（9例为韦格氏肉芽肿、2 例为显微镜下多动脉炎），在接受标准的诱导治疗（CTX 联合皮质类固醇）后，改用MMF 2g/d巩固维持，仅1例在治疗14 个月后复发，其余均稳定。用MMF 结合小剂量皮质类固醇维持治疗，可以进一步降低蛋白尿，减少激素用量。虽然MM F的耐受性好，严重不良反应少，但有病毒感染的报道。因而在应用MM F治疗时，应注意预防病毒感染。MMF还可用于白塞氏病和其他血管炎的治疗。
在其他风湿性疾病治疗中的应用
MMF在复发性结节性脂膜炎、严重的肌无力治疗中有一定的疗效。我们知道多肌炎、皮肌炎在一定程度上对皮质类固醇激素有依赖，如何平稳地使激素减量是一个令人头 痛的问题。应用MMF联合皮质类固醇治疗 4例原发性皮肌炎，不但控制皮肌炎的活动，而且做到了使激素平稳减量。而用MM F联合抗胸腺细胞球蛋白治疗近期起病的弥漫性硬皮病，则既安全又能改善皮肤和内脏症状。
【适应症】[4]
下列LN患者适合于应用MMF治疗：
1）传统疗法治疗无效或反复发作者；
2）肾活检显示肾小球及间质血管坏死性病变严重者；
3）血尿严重或血清ANCA 阳性；
4）存在不适合使用细胞毒药物或大剂量激素治疗者，如糖尿病、股骨头坏 死、肝功能损害等。
【规格】[3]
胶囊：橙色与蓝色的双色胶囊，内容物白色粉末；
片剂：淡紫色薄膜衣片，除去膜衣后显白色或类白色。
【用法用量】[4]
目前认为 1.0-1.5g/d 作为起始剂量能取得满意疗效，重症感染发生率控制 在 10% 左右，患者副作用少且能耐受。
【不良反应】[4]
MMF最常见的副反应是消化道症状，包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻，发生率高达 11.8%-45.3%。绝大数患者减少剂量后症状可消失，不影响治疗。血液系统症状，如白细胞、血小板下降也较多见，但未有肝功能异常和骨位抑制现象 的报告。由于患者长期使用免疫抑制剂，免疫力低下，所以感染是MNF最严重的并发症，主要是肺炎（7.7%-1l.8%）、带状疤疹等。此外，治疗中出现干咳和呼吸难也应引起重视。极少数患者发生胰腺炎、肺纤维化、淋巴瘤等。
【药物相互作用】[5]
1. 与阿昔洛韦、复方新诺明、环孢霉素合用没有明显的药代动力学相互作用。
2. 与别嘌醇合用未见与之有关的不良反应。
3. 与含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸剂同时服用时吸收下降，应间隔服药时间。
4. 与消胆胺结合可干扰肠肝循环，霉酚酸的AU下降。
5. 肾移植患者与苯磺唑酮合用毒性增加，可能为干扰肾小管分泌霉酚酸。
【禁忌】[5]
对本品过敏者禁用。

【主要参考资料】
[1] 陈芳等. 应用酶酚酸酯治疗狼疮肾炎临床疗效观察. 遵义医学院学报. 2003,26(2):122.
[2] 张丽君等. 新型免疫抑制剂酶酚酸酯在风湿性疾病治疗中的应用. 广东医学 院学报. 2004, 22 (6):599-601.
[3] 张颖玮等. 酶酚酸酯治疗难治性狼疮肾炎的临床观察. 中国实用内科杂志 . 2001,21( 3):182.
[4] 郭进春等. 霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的研究进展. 第一军医大学学报. 200l; 21(11): 868 -870
[5] 徐小薇等.免疫抑制作用的抗生素-霉酚酸酯. https://health.sohu.com/health/00401/00401053.htm