114772-54-2/2-氰基-4’-溴甲基联苯的合成方法和检测方法

背景及概述^[1]

沙坦类降压药由于其不良反应少、耐受性好、安全性和依从性高，同时对心、肾等内脏器官的损伤较小等优点，被广泛应用。其中氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等经过市场长时间的考验，经久不衰。

目前沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是2-氰基-4’-溴甲基联苯，它是所有沙坦类药物的母核，其重要性不言而喻。

制备^[1-2]

报道一、

在一个250ml四口烧瓶中，加入2-氰基-4’-甲基联苯60g(0.311mol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.28g(0.00174mol)，二氯甲烷180ml，20mL水水封，防止反应过程中产生的溴化氢逃逸导致原料转化率下降，升温至40℃，称取溴素27.84g(0.174mol)于50mL恒压滴液漏斗中，8瓦LED灯源光照，1h滴加完毕。滴加完毕后称取29.58g(0.261mol)30％双氧水，1h滴加完毕，继续反应。TLC检测原料基本转化完全后，加亚硫酸钠水溶液淬灭剩余溴素和双氧水。静止分层后水层用溶剂再萃取两遍，合并有机相，蒸去溶剂后，用甲苯重结晶一次得到产品2-氰基-4’-溴甲基联苯72.7g，纯度98.7％，收率86％。

报道二、

一种2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯的制备方法，包括以下步骤：

①在反应器中，加入2‑氰基‑4'‑甲基联苯1 mol、二溴海因0.6 mol、四氯乙烯12mol，然后再加入催化剂苄基三乙基溴化铵0.012 mol并混合均匀；

②加热进行反应，反应温度控制在60～110℃之间，反应时间为8小时；

③反应结束后，冷却，过滤，浓缩回收四氯乙烯，然后用乙醇重结晶得到含量为99.1%的2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯，反应收率为82.3%。

含量测定^[3]

一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法，包括如下步骤：

S1、取2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品，以乙腈为溶剂，配制2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液；取原料药，以甲酸乙腈为溶剂，配制供试品溶液；

S2、平行配制2份2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液，经LC-MS/MS法检测，分别获得2份对照品溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的峰面积；

S3、将2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液与供试品溶液混匀，作为混合溶液。

S4、取混合溶液经LC-MS/MS法检测，获得混合溶液的峰面积，用外标法计算混合溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的含量。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811140440.1 一种沙坦类降压药重要中间体2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210245116.2 一种2-氰基-4''-溴甲基联苯的制备方法【公开】/一种2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备方法【授权】

[3] [中国发明] CN201811323336.6 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法