114012-41-8 / 3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法

简介

3-氧杂环丁烷羧酸是重要的生物医药中间体，可广泛应用于药物研发当中。其特点是分子量小，结构独特，并且可以衍生出多种下游产品，用途广泛。国内暂时还没有3-氧杂环丁烷羧酸合成方法的相关文献报道，这使得3-氧杂环丁烷羧酸的生产厂家很少，价格特别昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发及其在生物医药领域的进一步发展。目前，市场上亟需一种收率高、可工业化生产的3-氧杂环丁烷羧酸合成方法。

理化性质

3-氧杂环丁烷羧酸英文名3-oxetanecarboxylic acid，别名3-环氧丙烷羧酸，CAS号114012-41-8，化学式C4H6O3，分子量 102.089，密度1.374g/cm3，沸点244.2°C at 760 mmHg，闪点115.1°C，蒸汽压 0.0101mmHg at 25°C，折射率1.492。

制备

以3-羟基-2-（羟甲基）丙酸甲酯为起始物料经上保护基、关环、水解反应制备3-氧杂环丁烷羧酸。

1. 上保护基反应

室温下将10g化合物1 (3-羟基-2-（羟甲基）丙酸甲酯）溶于 80ml 二氯甲烷中，依次加入10.4g三乙胺和0 . 54g 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，降温至0 °C~l 0 °C分批加入16 . 3g对甲苯磺酰氯，升温不明显，加完后室温搅拌过夜。TLC检测，反应完毕后，反应液用饱和碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物2 (3-羟基-2—(对甲苯磺酰基甲基）丙酸甲酯）15.7g, 收率73 % 。

2. 关环反应

室温下将10g化合物2溶于 152ml 叔丁醇，然后将6.5g叔丁醇钾分批加入，加热到60 °C~70 °C之间，反应液呈浑浊状，室温搅拌过夜，TLC 检测反应，反应完毕后，反应液直接过滤，固体用乙酸乙酯洗3遍，浓缩滤液，得到化合物3 (3-氧杂环丁烷羧酸甲酯）3.5g, 收率 87 . 5 % 。

3. 水解反应

室温下将10g化合物3加入氢氧化钾的乙醇溶液(10.l g氢氧化钾，73ml 乙醇）中，加热至回流，反应1小时，TLC检测，反应完毕后，浓缩反应液，加50ml 水，用浓盐酸调pH值至2 , 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠固体干燥，浓缩，得到化合物4 (3-氧杂环丁烷羧酸） 7.4g, 收率83 . 7 % 。

参考文献

CN201810686312.0 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法