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【概述】
巴氯芬(baclofen,氯苯氨丁酸)商品名力奥来素(Lioresal)，化学名β-4-氯-苯基-γ-氨基丁酸，是γ-氨基丁酸的取代衍生物,为作用于中枢神经系统脑和脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。本品通过激动GABA的日受体而使兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放受到抑制,从而抑制单突触和多突触反射在中枢神经系统脑和脊髓的传递,从而起到解痉作用。巴氯芬是第一个应用于临床的选择性的GABA-B受体激动剂，曾作为肌松药用于临床，近年来又发现了许多新的应用，如镇咳、抗癫痫、治疗顽固性呃逆、中风及脊髓损伤引起的疼痛、三叉神经痛等。
【作用机制】
巴氯芬的作用机制目前尚不清楚,一般认为,GABA在人体中枢神经系统脑和脊髓中含量很高,比脑内单胺类如儿茶酚胺、去甲肾上腺素、多巴胺等高出1000多倍,其中以中脑黑质和苍白球中含量最高,脑内约有20%一40%的突触以GABA为递质。GABA是中枢神经系统脑和脊髓中主要的抑制性递质,但它不能透过血脑屏障。GABA通过β碳原子接上对位氯苯基即变为巴氯芬,从亲水性物质变为亲脂性,从而能透过血脑屏障。巴氯芬的主要作用是激动GABA的β受体,通过突触抑制兴奋性氨基酸如天门冬氨酸、谷氨酸的释放,并使神经元内K+、Ca2+离子外流,产生超极化作用,降低单突触性与多突触性反射的传递,促使中间神经元活动的正常,减少α运动神经元的活动,从而缓解锥体束受损引起的骨骼肌痉挛状态,降低肌张力,促进运动功能恢复。 脑卒中患者早期产生的兴奋性神经递质是有害的,因此应用巴氯芬治疗不仅能够降低脑卒中后的肌张力异常增高,并且可以减少兴奋性神经递质对神经元细胞的毒性。脊髓损伤患者经巴氯芬治疗后,肌电图检查显示F波振幅、时程、F/M显著减小,提示巴氯芬治疗能够降低α运动神经元活性,改变中间神经元的活性,对γ运动神经元、Renshaw细胞活性影响不大。
【药代动力学】
巴氯芬在胃肠道中吸收迅速而完全,脑脊液中活性物质浓度约为血浆中的1/8,血浆消除半衰期(t1/2)平均为3一4小时,大部分巴氯芬以原型排出,在72小时内,摄入量中约75%经肾脏排出。
【制备方法】
1.化合物2的合成 氮气保护下，在无水四氢呋喃（200mL）中，加入氢化钠（4mmol），冷却到0℃，滴加亚磷酸三乙酯（4mmol）。搅拌30min后，对氯苯乙酮（2.7mmol）加入到上述溶液中，然后在室温搅拌反应24h。接着用水浴冷却下，滴加入饱和氯化铵水溶液（20mL），用乙酸乙酯充分萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，快速柱层析（石油醚/乙酸乙酯＝95:5）得到无色油状物2，产率85％。
2.化合物3的合成 在氮气保护下，将上述产物2（10mmol）、无水四氯化碳（350mL）、NBS（12mmol）和过氧化苯甲酰（0.4mmol）投入500mL三口烧瓶中，回流反应10h。然后冷却过滤，滤液浓缩至干得到淡黄色胶状物3，直接用于下一步合成。
3.化合物4的合成 在无水DMF（20mL）中，加入酞酰亚胺钾（10mmol）和溴代酯3（9mmol），室温反应24h后，加入水中止反应，用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。所得浓缩液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重结晶得到白色晶体4，收率90％。
4.化合物5的不对称合成 将一水合醋酸铜（50mg，0.25mmol）、手性膦配体(R)-C3-TunePhos（149mg，0.25mmol）和甲苯（10mL）投入干净烧瓶中，室温搅拌反应30min。然后加入聚甲基氢硅氧烷PMHS（1.2mL，20mmol），室温继续搅拌反应30min。接着加入含有化合物4（1.85g，5mmol）的10mL甲苯溶液和叔丁醇（1.91mL，20mmol），然后室温继续搅拌反应24h。反应完全后加氯化铵饱和溶液，再加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。所得浓缩液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重结晶得到白色晶体5，收率85％。
5.(R)-巴氯芬1的合成 混合化合物5（5mmol，1.86g）、6mol/LHCl（100mL），加热回流12h，冷却，然后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物重新悬浮于100mL水中，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥得到白色的固体(R)-巴氯芬1。产率95％。
图1为巴氯芬的合成路线
【临床应用】
1.治疗脑血管疾病引起的偏瘫 肌张力是肌肉静止状态时的紧张度,是维持肢体位置支撑体重所必需,也是保证肢体运动滞空能力、空间位置、进行各种复杂运动所必要的条件。肌张力过高或过低,都会影响运动功能。脑卒中患者约50%～80%有运动功能障碍,这类患者往往存在不同程度的肌张力异常,其中以增高多见,偏瘫侧肢体表现为持续痉挛状态。巴氯芬有利于脑卒中患者的神经康复,能防止脑卒中患者肌张力异常增高,改善预后,同时还发现有助于腱反射亢进的缓解和体征的消失。
2.治疗顽固性呃逆和神经性疼痛 用巴氯芬10mg/d或15mg/d治疗肝癌动脉化疗栓塞术后顽固性呃逆,痊愈率达89%,1d起效率达83%。巴氯芬能够治疗各种神经性疼痛(包括偏头痛的预防和治疗,反复的丛集性头痛的治疗),安全且耐受性好。
3.治疗失调性排尿和脊髓损伤后的排尿功能障碍 尿流动力学检查(UDS)表现为逼尿肌活动过度,也可为其它形式的尿道膀胱功能障碍,即尿道及盆底肌功能异常。尿道及盆底肌的非神经元性功能异常在尿流动力学上可表现为内或外括约肌的功能性梗阻,后者即失调性排尿。使用氨基丁酸(GABA)受体激动剂可抑制此种失调。用巴氯芬治疗以失调性排尿为主要改变的感觉性膀胱治疗过度症,临床和尿动力学复查均取得良好效果。采用巴氯芬治疗脊髓损伤后患者排尿功能障碍,患者症状取得明显改善。
4.治疗腰椎间盘突出症急性发作期 腰椎间盘突出症急性期时症状体征较严重,通常有腰肌痉挛,大部分伴脊柱侧弯畸形,腰肌痉挛和脊柱畸形均属继发性适应性改变。腰椎的稳定性依靠脊柱本身结构和与之相关联的肌肉系统维持,如果肌肉痉挛始终存在,必然引起肌力下降,致使腰椎间盘突出症迁移难愈和反复发作。在进行传统康复治疗的同时,给予巴氯芬治疗,不但改善了肌痉挛,还促进了肌力平衡的恢复,显著提高了康复疗效。
5.治疗脊髓损伤性痉挛 应用巴氯芬治疗脊髓损伤性痉挛有效率为77.39%。
6.鞘内注射治疗 大剂量注射巴氯芬可以短时 间缓解由于脊髓损伤造成的痉挛。鞘内巴氯芬注射(In-trathecalBaclofenTherapy,ITBT)可使巴氯芬在脑脊液中的浓度高于口服给药的30倍,其药效相对明显。例如能够长期减低脑卒中后的痉挛性肌张力增高,显著改善闭锁综合征患者的运动功能,对成人脑外伤或缺氧性痉挛患者有明显疗效,也可明显缓解中枢性疼痛。
【不良反应】
巴氯芬的不良反应发生率较低,通常是在治疗开始时、剂量增加过快或剂量过大时出现,主要有口干、恶心、呕吐、镇静、头晕、困倦、腹泻或便秘等。一般连服数日后即可适应,个别反应较重者在减药或停药后症状很快缓解。
【主要参考资料】
[1]谢瑞满.巴氯芬临床应用研究进展[J].世界临床药物,2006(03):149-153.
[2]程佩素.巴氯芬的临床应用进展[J].西北药学杂志,2007(04):217-218. [3]陈云华,毛侦军,杨伟强,林旭锋.(R)-巴氯芬的合成研究[J].浙江化工,2008,39(12):1-2+8.