112022-83-0 / (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的合成方法

背景及概述^[1]

CBS-噁唑硼烷催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷是不对称还原反应中重要的手性催化剂，广泛应用于不对称合成领域中极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质的合成，具有巨大的市场潜力。1981年首先报道了化学计量的手性胺醇和硼烷四氢呋喃复合物的混合物能将前手性酮以高对映选择性、高收率转化为手性仲醇，产物构型明确：(S)-胺醇和硼烷四氢呋喃复合物还原酮得到（R）-仲醇，(R)-胺醇和硼烷四氢呋喃复合物还原酮得到（S）-仲醇。几年后报道了（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化剂及其制备方法。该催化剂的优点是（1）容易制备；（2）对空气和水相对较稳定；（3）反应时间短；（4）立体选择性高；（5）收率高；（6）易于回收；（7）易于预测产物绝对构型。目前，该类催化剂广泛应用于前手性酮的不对称还原反应，制备手性α-羟基酸、α-氨基酸、C2对称二茂铁二醇、炔丙基乙醇、前列腺素E1、dysidiolide、冈田酸、氟西汀等。

制备^[2]

(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的合成：

第一步：在反应瓶内，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷却至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反应完毕后，蒸干反应液，加入650mL甲苯后，过滤掉反应过程中产生三乙胺盐酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；

第二步：将上述第一步产物加入850mL四氢呋喃中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入2M苯基氯化镁(1.1L，2.2mol)，反应结束后，加入15%盐酸水溶液调PH=1-2，过滤生成的类白色固体，加入15%氢氧化钠调PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸馏有机层，650mL正庚烷打浆，过滤得到200g白色晶状固体S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；

第三步：将上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反应温度-10℃至0℃，缓慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反应结束后，蒸干反应液，加入820mL甲苯过滤掉反应生成三乙胺氢溴酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；

第四步：将上述第三步产物加入二乙氧基甲烷中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入3.0M甲基锂(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反应结束加入醋酸中和后，将溶剂蒸馏至干，加入840mL正庚烷，升温至回流，蒸馏出约40-50mL正庚烷后，趁热密闭硅藻土过滤，滤液惰性气体保护下降温至-10℃至0℃，搅拌后析出白色晶体，密闭过滤后，得到169g产品(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，四步总收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

主要参考资料

[1]CN201710815956.0一种季戊四醇固载的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制备方法及应用

[2] CN201610010971.3一种手性CBS催化剂的制备方法