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富马酸喹硫平是新一代非典型性精神病药，由英国Zeneca公司于1997 年11月首次在英国上市，临床作为精神分裂症的一线药物。富马酸喹硫平 的化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂 卓半富马酸盐，由喹硫平与富马酸成盐制得。
向反应瓶中加入二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-(10H)酮227.3g(1mol)， 甲苯380ml，加入30％的碳酸钠溶液392.2g(1.11mol)，降温至0℃，滴加 109.8g(0.37mol)三光气溶于150ml甲苯的溶液，滴加时间约45分钟。 加完后于0℃保温1小时，再缓慢升温至20～30℃并保温2小时，反应结 束前通入氮气5～10分钟，尾气进入吸收池。分去水层，甲苯层加10％的 稀盐酸洗涤两次，再用水洗涤两次，取甲苯层加无水硫酸钠干燥，滤除干 燥剂得到氯化产物的甲苯溶液，直接进入下步缩合反应中。
向上步含氯化产物的甲苯溶液中分三次加入200g(1.15mol)1-(2-羟乙 氧基)乙基哌嗪(每次加入80g、80g、40g)和138.2g(1.0mol)固体碳酸 钾(每次加入55.3g、55.3g、27.6g)，每次投料后加热回流8小时，共回流 反应24小时。反应结束后降至室温，加400ml水搅拌使固体溶解，分去水 层，甲苯层加水洗涤两次后加无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸干甲 苯溶剂得到喹硫平油状物316.8g。
向316.8g(0.826mol)喹硫平油状物中加入800ml无水乙醇，搅拌溶解 后，加入58g(0.5mol)的富马酸，加热回流1小时后，降温析晶，抽滤， 干燥后得到半富马酸喹硫平362.8g。含量：99.2％(HPLC)，总收率为81.2 ％。
(1)将113g异丙醇和25ml水加入1号三口瓶中，搅拌下加入50g巯基水杨酸及51.1g邻氯硝基苯，用氮气置换，体系为浑浊液，再加入由32.43g氢氧化钠和33.1g水配制的溶液和61g水；回流反应10-12h，TLC检测巯基水杨酸反应完毕后降温至20-30℃，用浓盐酸调节PH＜1，搅拌析晶1h，抽滤，用水和甲苯分别洗涤2次，55℃减压烘干得80.3g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩尔收率90％，纯度98.5％。
(2)将10.0g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸，80g二氯甲烷加入2号三口瓶中，滴加8.3g二氯亚砜，保温40℃反应4-5h，旋干，油状物用50g二氯甲烷稀释，将7.6g N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪，9.2g三乙胺，50.0g二氯甲烷加入3号三口瓶中搅拌降温至0-5℃，向该体系滴加上述二氯甲烷稀释液，保温0-5℃反应3-4h分层，分别用10％碳酸钠和水洗涤有机层，旋干得13.63g哌嗪缩合物(即式(II)化合物)，摩尔收率87％，纯度98.6％。
(3)将10g哌嗪缩合物(即式(II)化合物)，150ml甲酸升温至85-90℃，加入12.94g铁粉，保温反应4-6h，TLC检测原料反应完全后过滤抽干旋干甲酸，加入50g二氯甲烷和50g水，用碳酸氢钠溶液调节pH至9，分层，水相每次用20g二氯甲烷萃取3次，合并有机层，旋干得8.2g喹硫平，摩尔收率92.0％，纯度99.8％。
(4)将8.0g喹硫平与1.2g富马酸在20g甲醇中成盐，烘干得8.47g半富马酸喹硫平成品，摩尔收率92.0％，纯度99.5％。
[1] [中国发明] CN200910101785.0 一种富马酸喹硫平的制备工艺
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610626589.5 一种半富马酸喹硫平的合成工艺