110877-64-0/2-氯-4,5-二氟苯甲酸的制备

背景及概述

2-氯-4,5-二氟苯甲酸英文名称：2-Chloro-4,5-difluorobenzoic acid，CAS：110877-64-0，分子式：C7H3ClF2O2，分子量：192.547，为白色粉末，密度：1.573 g/cm3，沸点：258 °C，熔点：103-106 °C(lit.)。2-氯-4,5-二氟苯甲酸（CDFBA）是重要的医药和农药中间体，主要用于新型抗菌药氟代吡酮酸类和心脑血管药物的生产。

制备

依据文献报道和探索试验结果，从技术、经济、工业化可能性等因素考虑，我们确定以邻二氟苯（O-DFB）为原料，经氯化、酰化和氧化三步反应合成目标产物的合成路线。其合成反应式如下图：

图1 2-氯-4,5-二氟苯甲酸合成路线图

氯乙酰法

以1-氯-3,4-二氟苯为原料,经乙酰化得2-氯-4,5-二氟苯乙酮,收率82%;再用次氯酸钠氧化得2-氯-4,5-二氟苯甲酸,收率85.1%。

四氯化碳酰化法

以2,4-二氯氟苯为原料,在三氯化铝存在下、用四氯化碳酰化得2,4-二氯-5-氟三氯甲苯;经氨解得2,4-二氯-5-氟苯甲腈,再用二甲亚砜作溶剂,经氟化钾进行氟交换得2-氯-4,5-苯甲腈;最后用硫酸水解得产品。 3/2-氨基-4,5-二氟苯甲酸法 在乙腈介质中与氯化铜、亚硝酸叔丁酯反应制得产品。

邻二氟苯法

邻二氟苯置于陶瓷釜中，二氯甲烷为反应溶液，投料比（mol）氯气：邻二氟苯O-DFB＝0.78～0.88∶1.00，反应温度45℃～52℃，反应时间5.5h～7h，通氯时间延长至5h～7h，精馏改为10L蒸馏瓶，塔高1m，直径80mm，回流比3∶1，产品收集范围为126℃～129℃。酰化反应的成败关键是催化剂类型与活性，经过反复试验，优选出了合适有效的三氯化铝催化剂。投料摩尔比：2-氯-4,5-二氟苯∶乙酰氯∶三氯化铝＝1.0∶1.5∶1.8；加料温度：40℃以下；加料时间：3h～4h；反应温度：90℃～95℃，反应1.5h～2.0h，再逐渐升温至110℃～120℃，反应2.0h～3.0h；升温时间：2h～3h（加料与反应时间共8h～12h）；水解水量（L／kg 2-氯-4,5-二氟苯）：5.5；水蒸气蒸馏时间：大约3h。根据所确定的中试放大酰化工艺条件，进行了5批稳定实验。结果表明所确定的酰化工艺条件可行，结果基本一致，平均收率86.4％（85.0％～87.6％），产品纯度为77％～81％，未反应的原料含量为10％～16％。根据实验，确定出的氧化和精制工艺条件为：投料比（mol）：CDFAP∶次氯酸钠＝1.0∶3.5‚次氯酸钠浓度下降为9.9g／100ml～10.0g／100ml‚反应温度60℃～84℃‚反应时间4h‚中和温度20℃～30℃‚精制料比为湿粗品（kg）：混合溶剂（L）＝1.00∶10.80～11.00[1]。

结果与讨论

酰化反应副产物，一是原料中杂质的相应酰化产物；二是原料本身酰化副产物，通过控制中间体DFCB 纯度，改变反应料比、反应时间、反应温度等因素的研究，确定了合适的合成工艺条件，使酰化反应收率和主产品含量均达85％以上。反应产物的后处理方法是提高产品纯度必须研究的问题。溶剂提取法产品纯度高，但操作复杂，溶剂耗量大，周期长，产品损耗多，成本高。我们采用了水蒸气蒸馏法，克服了提取法的缺点。

氧化反应研究解决了两个问题：一是保证氧化反应充分进行；二是研究氧化粗产品精制提纯，使产品达到质量指标。通过反应工艺条件的研究，保证了氧化反应充分进行。改进了文献报道的精制提纯方法，通过反复试验，终于寻找出粗品水洗，混合溶剂精制的精制工艺条件。氯化、酰化、氧化三步反应及粗品精制。

参考文献

[1] Seisaku Kumai‚Osamu Yokokouji．Preparation of ring-fluorinated arylcarboxylates ［P］．EP：355774‚1990-02-28．