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哌嗪(Piperazine)又称六氢吡嗪、对二氮杂环等（见图一），是一种重要的环胺化合物，分子式为C4H10N2。哌嗪在医药、农药、染料、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂等领域应用广泛。在化工产业和医药产业之间，哌嗪及其衍生物是起承上启下作用的重要产品。在医药领域中，喹诺酮类抗菌药，哌嗪利福霉素类抗生素，驱肠虫药是哌嗪类化合物的经典应用方向。
通过统计分析，可以看出近年来哌嗪这个结构骨架在抗肿瘤、抗感染、抗精神病等领域有了更多的应用，2015年后上市的哌嗪类新药大多为为抗肿瘤药物，除此之外还有一些新药出自抗精神障碍、肌肉疾病、感染类疾病、血液系统疾病等领域。下面，我们就来看一看近五年来一些代表性的哌嗪类药物都有哪些。由于篇幅所限，本文只展示1995年后上市的哌嗪类药物，它们的靶点分布情况见下图。
1996年之前，哌嗪类抗肿瘤相关药物仅6个，2001年-2014年，共有8个哌嗪类肿瘤相关药物上市。然而自从2015年开始到现在，短短五年多的时间里，哌嗪类抗肿瘤药物的上市数量已达到11个！毫无疑问，目前肿瘤是哌嗪类药物最重要的应用领域。乳腺癌、急/慢性白血病、肺癌、甲状腺癌、实体瘤、尿路上皮癌等是哌嗪类抗癌药主要的获批适应症。
最新上市的Avapritinib由Bluprint Medicines研发，于2020年1月9日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。该药是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17突变体。本品被批准用于PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者的治疗。一项单臂试验证实，avapritinib在PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的晚期GIST患者中总缓解率（ORR）达86%，缓解持续时间达6个月以上的患者比例为60%。
治疗杜氏肌营养不良症是哌嗪类药物的一大特色。该适应症目前仅有2个上市药物，哌嗪类Golodirsen是该适应症最新的上市药物。Golodirsen于2019年获美国FDA批准上市，该药是一种二氨基磷酸酯吗啉代寡聚体（PMO）亚类的反义寡核苷酸，可与肌营养不良蛋白前体mRNA的第53外显子结合，从而导致具有遗传突变且可跳过第53外显子的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。外显子53跳过旨在允许具有遗传突变且可适应外显子53跳过的患者产生内部截短的肌营养不良蛋白，因此该药被批准用于治疗杜氏肌营养不良。临床试验（NCT02310906）的结果证实，30 mg/kg/周剂量的Golodirsen可使体内抗肌萎缩蛋白平均水平提高0.92%，与安慰剂相比效果显著（P<0.001）。
哌嗪类药物近年来的另一大突破是在血液系统和肝脏这两个治疗领域。Avatrombopag maleate于2018年5月21日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，该化合物最初由安斯泰来研发，作为一种血小板生成素受体激动剂，可刺激增殖和从骨髓祖细胞中分化出巨核细胞，从而使血小板增加，Avatrombopag maleate获批用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病（CLD）成人患者的血小板减少症，成为了目前这两个适应症最新的上市药物。Avatrombopag maleate用于治疗计划接受手术的慢性肝病患者血小板减少症的疗效评估于2个相同设计的多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验（ADAPT-1[NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104]）。主要疗效终点是随机化后不需要血小板输注或任何急救手术的患者比例以及选择性手术后长达7天的患者比例。其他次要疗效结果是手术当天血小板计数> 50 x109 / L的患者比例，以及血小板计数从基线到手术日的变化。在两个基线血小板计数组中，DOPTELET治疗组中的患者比相应安慰剂治疗组更具有临床意义和统计学意义。
在感染性疾病领域，哌嗪类药物近年来也有所建树。2017年在美国上市的Letermovir就是一个例子，该药最初由AiCuris研发，2011年授权给默沙东。作为一种新的非核苷类CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），Letermovir抑制了病毒DNA加工和包装所需的CMV DNA末端酶复合物（pUL51，pUL56和pUL89）。生化特征和电子显微镜显示，Letermovir影响适当单位长度基因组的产生，并干扰病毒体的成熟。耐Letermovir病毒的基因型鉴定证实其靶向末端酶复合物。该药用于巨细胞病毒（CMV）血清阳性的同种异体造血干细胞（HSCT）成人受者以预防巨细胞病毒感染的治疗。
Letermovir的获批，是基于一项关键性三期临床研究（P001, NCT02137772）的积极数据。该研究是一项全球、多中心、随机、安慰剂对照研究，在CMV血清反应阳性的接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的成人受试者中开展，评估Letermovir预防临床意义的巨细胞病毒感染的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂组（61%，n=103/170）相比，Letermovir治疗组因发生临床上显著CMV感染、停止治疗和HSCT后第24周时数据缺失而导致预防失败的患者比例（38%，n=122/325）显著降低（治疗差异：-23.5% [95%CI:-32.5%至-14.6%，p＜0.0001]）。在移植后第24周，Letermovir治疗组全因死亡率比安慰剂组低（12% vs 17%）。
在抗精神病领域，卡利拉嗪可谓是哌嗪类药物的代表。Cariprazine hydrochloride于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。该药通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。该药被批准用于治疗精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。在精神分裂症、与双相I障碍相关的躁狂或混合发作和双相抑郁症等适应症的临床试验中，0.75-12 mg/天剂量的卡利拉嗪组患者的PANSS、YMRS、MADRS等评分以及CGI-S均优于安慰剂组。根据年龄（55岁以上的患者很少），性别和种族对人群亚组进行检查，研究者未发现任何明显的疗效差异性证据。不仅获得了临床试验的支持，卡利拉嗪在市场销售方面也有亮眼表现，据相关公司年报统计，在该药上市仅五年后的2019年，其销量已突破10亿美元，而一些已上市超10年，靶点和适应症均相似的药物如今销量却只是卡利拉嗪的1/8。