109384-19-2 / N-Boc-4-羟基哌啶的制备

背景及概述^[1]

N-Boc-4-羟基哌啶是合成具有多种生物活性的重要中间体，如盐皮质激素受体拮抗剂的二氢苯并咪唑的制备、用于治疗阿尔茨海默氏病M2毒蕈碱受体拮抗剂的制备、Trk抑制剂的稠环杂芳基化合物的制备、新型吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物的制备，在医药行业有广泛的应用前景。目前文献报道的N-Boc-4-羟基哌啶的合成方法主要有两种：(1)以N-Boc-4-哌啶酮为原料，经硼氢化钠对羰基进行还原制得N-Boc-4-羟基哌啶(CN105503865)，该方法虽然收率高，但硼氢化钠的使用，使后处理不方便且存安全隐患，不适合工业化大生产。(2)以4-羟基哌啶为原料，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中反应得到N-Boc-4-羟基哌啶)，该方法产生废水、废气、废溶剂三废较多；所用原料N-Boc-4-羟基哌啶成本高，原料来源受限，不适合工业化大生产。

制备^[1]

N-Boc-4-羟基哌啶制备如下：

第一步：在1L三口瓶内，加入4-哌啶酮水合盐酸盐153.6g(1.0mol)，水150.0g，控温在20-30℃下滴加20％氢氧化钠溶液400.0g(2.0mol)，滴加完毕，搅拌20分钟，滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)240.0g(1.1mol)，滴毕，20-30℃搅拌反应约12h后，TLC监测原料反应完全，反应结束，降温过滤，滤液可保留待下批次套用，过滤所得粗品用乙醇重结晶，干燥后得180.5g白色固体产品N-Boc-4-哌啶酮，GC含量99.4％，收率90.6％。

第二步：氮气保护下，在2L三口瓶内加入N-Boc-4-哌啶酮180.5g(0.906mol)、甲苯542g、异丙醇铝55.5g(0.272mol)和异丙醇653.0g(10.87mol)，加热至50℃，搅拌24小时后，GC中控原料反应完全，降温，1NHCl淬灭反应，甲苯萃取，合并有机层后用饱和氯化钠洗一次，减压浓缩溶剂，粗品用正庚烷重结晶，真空干燥得156.3g白色固体产品N-Boc-4-羟基哌啶，GC含量99.1％，收率85.7％，熔点65.2-66.4℃，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.75-3.85(m，CHOHandCH2，3H)，2.95-3.05(m，CH2，2H)，1.79-1.85(m，CH2，2H)，1.66(br，OH，1H)，1.39-1.49(m，CH2，2H)，1.42(s，tBu，9H)ppm。

参考文献

[1]CN201711133609.6一种N-Boc-4-羟基哌啶的合成方法