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聚普瑞锌是由日本Hamari新药株式会社开发的新型抗溃疡药物，它是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名Promac在日本上市，剂型为颗粒剂。聚普瑞锌是 L-肌肽锌络合物。L-肌肽是由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的二肽，它是一种抗氧化剂；锌可以促进伤口愈合。临床实验数据表明，聚普瑞锌具有抗氧化及膜稳定的作用，从而保持胃粘膜体内平衡，达到保护胃粘膜细胞的作用，同时它也能促进伤口愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用。
现有的制备聚普瑞锌的方法陈述如下：
1.从哺乳动物的肌肉中提取L-肌肽，L-肌肽经成盐、配位反应得到聚普瑞锌。该方 法所用L-肌肽中含有铁及铁合血红素等杂质，严重影响了所得聚普瑞锌的品质，故该方法未在工业上得到规模应用。
2.不同的化工原料为初始原料，化学合成L-肌肽，L-肌肽经成盐(与氢氧化钠、甲 醇钠或碱性树脂等)、锌盐配位反应得到聚普瑞锌。该类方法中生产的L-激肽避免了引入生化杂质，聚普瑞锌品质及安全性显著提高。具体合成L-肌肽的方法总结如下：
1)Sifferd等以β-丙氨酸为原料合成N-苄氧羰基-β-丙氨酸，再与亚硝酸钠反应生 成N-苄氧羰基叠氮，然后与L-组氨酸甲酯反应，再经水解、氢解得到L-肌肽。该方法中间体涉及易爆炸的叠氮化物，制备过程存在极大的安全隐患，不适合工业化生产。
2)Vnick等从β-丙氨酸出发，先合成二氢-1,3-噻唑-2,4-二酮中间体，再与L-组氨 酸反应。得L-肌肽。此方法，生成的杂质较多，产品质量差，生产过程产生对环境污染严重的有毒硫化物。
3)Skoblik等和张国林等以Boc-β-丙氨酸或N-苄氧羰基-β-丙氨酸为原料，分别与丁二酰羟亚胺反应得到相应的N-羟基丁二酰羟亚胺酯，再与L-组氨酸反应得到二肽，脱保 护基后，得L-肌肽，该方法，步骤长，生产成本高，不宜工业化生产。
4)日本专利P2005-306782，以L-组氨酸及β-丙氨酸为原料，分别与对甲苯磺酸反应，生成相应的对甲苯磺酸盐，此两种盐加热反应，生成L-肌肽的对甲苯磺酸盐，后经离子交换树脂交换，得到L-肌肽，此路线短，但是产生大量的强酸废水，环保成本压力极大，且制 备所得产品收率及品质均较低，不适合大规模工业化生产。
5)李晓萌以L-组氨酸及β-丙氨酸为原料，分别经过硅保护，邻苯二甲酰基保护，分 别生成三甲基硅基保护的L-组氨酸及邻苯二甲酰基丙氨酸，邻苯二甲酰基保护的丙氨酸转 化成酰氯，再与三甲基硅基保护的L-组氨酸反应，生成邻苯二甲酰基-L-肌肽，最后经肼解 反应，制备得到L-肌肽。此合成路线，较长，收率偏低，成本偏高但是制备所得产品质量较 好，可以满足制备聚普瑞锌的要求，国内已有企业应用该路线生产L-肌肽。
6)US7162048报道，L-组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，醇钠为催化剂，经氨解反应合 成N-氰乙酰-L-组氨酸，经催化氢化获得L-肌肽。该路线较短，但是生成的杂质较多，纯化困难，且用到了额价格格较贵的铑碳催化剂，成本高。
7)日本特开公平07-116160号专利及日本特开2007-204397号专利中，L-肌肽经成盐反应后、在醇类溶剂中配位反应得到结晶性聚普瑞锌，所得聚普瑞锌含有大量的碱金属盐，需经大量水洗涤除去该类盐，经水洗涤后的聚普瑞锌，粘度大且含有大量的水，过滤时间长，需长时间烘干，且烘干后的聚普瑞锌为硬块或硬球，需长时间粉碎，才能达到目标粒径。
3.CN101659641专利，以L-肌肽为原料，将L-肌肽溶于纯化水，经离子交换树脂活 化，再与锌盐反应制备得到聚普瑞锌。该方法优势是反应过程避免了使用有机溶剂，合成成 本低，但是由此方法合成得到的聚普瑞锌为无定型态，现在规模化生产用于制造聚普瑞锌 制剂的原料为结晶性聚普瑞锌。
4.KR2017023417专利，以L-肌肽为原料，L-肌肽和醋酸锌的醇混悬液中，加入自制 醇的碱金属盐，制备聚普瑞锌，加纯化水精制聚普瑞锌，除去副产物醋酸盐。该方法使用醇 的碱金属盐为有机强碱，碱性过强，极易产生杂质并发生副反应，产品的后续精制困难。
综上，上述方法存在缺点是：中间体L-肌肽纯度低且杂质含量高、聚普瑞锌精制和 烘干消耗时间长，产生大量废水、污染严重、工艺复杂、收率低、成本高等。鉴于此，有必要研发一种原材料廉价易得，工艺简单、生产成本低的聚普瑞锌的制备方法。
CN201710737311.X提供一种聚普瑞锌的制备方法。本发明可以获得高纯度的L-肌肽和聚普瑞锌，聚普瑞锌精制烘干工艺耗时少，精品聚普瑞锌易于粉 碎，收率高，成本低，适用于工业化生产。本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种聚普瑞锌的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在1,2-二氯乙烷存在下，将L-组氨酸、浓硫酸与六甲基二硅胺烷按照摩尔 比为1.0:(0.1～0.2):(1.5～5.5)混合在一起，于常压、25～100℃，反应8～16小时，再于- 0.08～-0.1MPa、50～80℃，蒸除上述1,2-二氯乙烷和六甲基二硅胺烷，在残余物里加入二 氯甲烷混匀，得到三甲基硅基保护的L-组氨酸的二氯甲烷溶液；
步骤2：在甲苯存在下，2-氰基乙酸与酰化试剂按照摩尔比为1.0：(1.5～2.5)混合在一起，在常压、25～100℃，反应8～16小时，再于-0.08～-0.1MPa，50～85℃，蒸除上述甲 苯和酰化试剂，得到2-氰基乙酰氯；
步骤3：控制反应温度-10～0℃，将步骤2得到的2-氰基乙酰氯与二氯甲烷配成2- 氰基乙酰氯质量分数为8～15％的溶液，滴加至步骤1得到的三甲基硅基保护的L-组氨酸的 二氯甲烷溶液中，0～30℃保温反应3～8小时，加入咪唑，继续保温0.5小时，于-0.08～-0.09MPa下蒸出二氯甲烷，加入甲醇重结晶，得到(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基) 丙酸，其中，所述三甲基硅基保护的L-组氨酸与2-氰基乙酰氯和咪唑的摩尔比为1.0:(1.1 ～1.5):(1.0～1.5)；
步骤4：将步骤3得到的(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，在催化剂下，经催化氢化反应，生成L-肌肽，过滤除去上述催化剂，滤液蒸出甲醇和水的混合物，残余 物用甲醇水溶液打浆，得到L-肌肽粗品；
步骤5：将步骤4得到的L-肌肽粗品溶于纯化水，经碱性大孔离子交换树脂吸附，用 碱金属的醋酸盐水溶液冲洗，得到L-肌肽碱金属盐的水溶液，经喷雾干燥，得到L-肌肽的碱 金属盐固体；
步骤6：将步骤5得到的L-肌肽的碱金属盐固体溶于甲醇中，加入醋酸锌的甲醇溶 液，反应1～3小时，过滤，得到聚普瑞锌粗品，经甲醇水溶液打浆精制后，得到聚普瑞锌的精品。
一、颗粒剂
制备工艺：
1）原辅料的处理
称取处方量的原辅料，并将其粉碎过筛备用；
2）预混
按处方量称取聚普瑞锌、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，取聚普瑞锌和甘露醇进行等量递加混合2次，得混合物；取混合物与羧甲基淀粉钠进行等量递加混合2次，得混合物；取混合物与交联羧甲基纤维素钠进行等量递加混合3次；
3）制粒、干燥
按处方量称取聚维酮K30，溶解于约350重量份的95%乙醇；将所得溶液均匀喷洒到步骤 1）所得混合药粉，一边喷洒，一边混匀；再将处方量的30%聚甲基丙烯酸树脂乳胶液均匀喷 洒到中间体软材，一边喷洒，一边混匀；然后喷洒95%乙醇5~10重量份；将所得软材使用 0.4mm孔径筛碗挤出，再使用滚圆机滚圆；将所得颗粒加入热风循环烘箱中，于55~65℃干燥 至干燥失重小于2%；
4）筛分、整粒
将干燥后的颗粒分别用30目和40目筛过筛，收集30目筛以下和40目筛以上的颗粒，将 30目筛以上的颗粒用32目筛整粒，收集30目筛以下和40目筛以上的颗粒；
5）总混、分装
将步骤4制得的聚普瑞锌中间体颗粒进行混合，检验合格后分装，即得。
二、口腔崩解片药物组合物
制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)
制备工艺：
按处方量称取聚普瑞锌、甘露醇、甜蜜素、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内 混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗 粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代经丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。
何春生等人探讨了聚普瑞锌联合基于克拉霉素三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的效果及安全性。方法:研究选取2014年1月-2015年6月笔者所在医院就诊的202例Hp相关性胃炎患者。用乱数表法将全部研究对象随机分为两组。观察组106例,对照组96例。对照组奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。观察组聚普瑞锌75 mg+奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。14 d为一疗程。对比两组Hp根除率、总愈合率及不良反应发生情况。
结果:观察组Hp根除率81.1%(86/106),对照组Hp根除率64.6%(62/96),差异有统计学意义(P<0.05)。观察组总愈合率为89.62%,明显高于对照组的71.88%,差异有统计学意义(P<0.05)。两组均无严重不良反应发生。观察组和对照组不良反应发生率分别为2.83%、2.08%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:聚普瑞锌联合基于克拉霉素三联疗法可显著提高Hp根除率,提高溃疡愈合率,不良反应少而轻,值得临床推广应用。
[1]CN201710737311.X 一种聚普瑞锌的制备方法
[2]CN201611026946.0 一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法
[3]CN201610856047.7 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法
[4]何春生,金峰,石晋.聚普瑞锌联合基于克拉霉素三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的效果[J].中外医学研究,2018,16(11):15-16.