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(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯又叫COMU，是一种多肽缩合试剂，主要应用于多肽类药物分子的合成，在固相及液相中应用广泛，相对于传统的以DCC为代表的第一代缩合试剂(碳二亚胺类)及以HATU为代表的第二代缩合试剂(鎓盐类)，COMU具有更好的溶解性、稳定性、反应活性、低危险性及对人体的低过敏性；同时其生成的副产物易溶于水，能够较好的除去，因而COMU多肽类药物分子的合成，尤其在固相合成中优势较为明显。
一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺，它以氰基乙酸乙酯和N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺为原料，包括下述步骤：
(1)2-肟氰乙酸乙酯钾盐的制备
a、将氰乙酸乙酯(30g)、水(90mL)、以及亚硝酸钠(19.2g)加入到250mL三口瓶中，搅拌均匀后，控温35℃滴加62.5％的硫酸水溶液(22.9g),调节PH值为3，30min滴完后继续控温在35℃下搅拌反应30min。TLC监测反应完全,然后停止加热，继续搅拌2h,同时将反应液冷却至温度低于15℃以下，当反应液的温度低于15℃以下时，析出大量固体，过滤，滤饼用水(洗涤两次，每次用水10mL)及石油醚(洗涤两次，每次用石油醚15mL)依次洗涤，得到的固体在50℃烘干得到浅黄色固体，即肟(36.8g,收率98％)。
b、将步骤a中得到的肟溶于乙醇(75mL),控温不超过5℃,滴加KOH的乙醇溶液，滴加到析出大量固体时，往体系中补加38mL乙醇，继续控温不超过5℃下滴加，1h滴完，滴完后继续反应30min，然后往反应瓶中滴加石油醚(190mL),继续控温在不超过5℃下搅拌2h,过滤，在35℃下减压烘干得到黄色固体，即2-肟氰乙酸乙酯钾盐(43g,收率90％)。
(2)2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐的制备
c、将N，N-二甲基吗啉-4-甲酰胺(40g)加入反应容器中，然后加入二氯亚砜(120mL),加热至70℃后反应5h,检测反应完全，然后在45℃下将反应液减压浓缩干后，加入无水二氯甲烷(65mL),再次在45℃下减压浓缩，再次加入无水二氯甲烷(65mL),在45℃下减压浓缩，得到固体，即铵盐；
d、将步骤c得到的固体铵盐直接用二氧六环(300mL)溶解，室温下分批加入六氟磷酸钾(46.6g),加完后升温至30℃,继续反应2h，然后将反应液过滤，滤饼用二氧六环(40mL)洗涤一次，浓缩干后残留物加入80mL乙腈溶解，然后控温不超过20℃缓慢滴加异丙醚(160mL)，滴加完毕后在温度为在温度为15-20℃下析晶4.5h,过滤，滤饼用异丙醚(20mL)淋洗一次，最后在40℃下减压烘干得到白色固体，即2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(73g,收率89.8％)。
(3)(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯的制备
e、将步骤(1)中得到的2-肟氰乙酸乙酯钾盐(40g)溶于乙腈(560mL)中，降温至-5～5℃，搅拌均匀后分批加入步骤(2)中得到的2-氯代二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(71.6g)进行取代反应,加完后继续反应30min,然后升温至40℃继续反应3h,检测反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈(40mL)洗涤一次，滤液减压浓缩至140mL左右，缓慢加入异丙醚(280mL)，室温析晶6h,过滤，得到滤饼，将滤饼用预冷至0～5℃的乙腈和异丙醚的混合溶剂(50mL)洗涤一次，所述乙腈和异丙醚的混合溶剂中乙腈和异丙醚的体积比为1:2，最后在30℃下减压烘干得到白色固体，即纯品(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(84g,收率88.4％)。
CN201710866945公开了一种特立帕肽的制备方法，包括了它的合成与纯化，属于药物制备的领域。特立帕肽(Cas No：52232-67-4)是一种由美国礼来公司开发的一种合成的多肽激素，主要用于治疗原发性及性腺功能减退性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症。本发明通过1)在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Phe-OH偶联得到Fmoc-Phe-树脂；2)通过固相合成法，按特立帕肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸得到全肽树脂；3)全肽树脂在32号氨基酸缩合时使用(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯作为缩合剂且每步合成过程中采用哌啶/Cl-HOBT的DMF溶液作为脱保护剂；4)肽树脂裂解得到粗品，粗品经过初步纯化、精制及除盐等过程制得了特立帕肽，其工艺杂质中的消旋杂质D-His32-特立帕肽含量小于0.1％。本发明提供了一种纯度高、成本低、适合规模化生产的特立帕肽制备工艺，此工艺既有效控制了工艺杂质又明显的提高了特立帕肽的总收率。
[1]CN201610266185.X一种多肽缩合试剂COMU的合成工艺
[2]CN201710866945.5一种特立帕肽的制备方法