1074-86-8 / 吲哚-4-甲醛的制备

背景及概述^[1]

吲哚-4-甲醛是一种重要的医药和有机化工中间体，可以合成许多具有生理活性和药理活性的化合物，如麦角灵类化合物可用于治疗帕金森氏症(或称作震颤性麻痹症)和阻止促乳释放素的释放。目前，国内外合成吲哚-4-甲醛及其衍生物主要有以下几种方法：(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，经L-B法先合成吲哚-4-甲酸甲酯，再用异丁氧基氢化铝或者氢化铝锂还原得4-羟甲基吲哚，最后用活性MnO2或高锰酸钾氧化得到吲哚-4-甲醛；(2)以2-甲基-3-硝基苯腈为原料，同样用L-B法先合成4-氰基吲哚，再氢化还原得4；(3)以4-氧代-4，5，6，7-四氢吲哚为原料经加氢、脱氢、碱化制得吲哚-4-甲醛。

结构

制备

1）2-甲基-3-硝基苯甲醇(1)的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000mL三口瓶上加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯39.0g(0.2mol)，叔丁醇600mL和NaBH419.0g(0.5mol)，加热至回流，滴加CH3OH150mL，滴毕，继续回流反应1h。混合物冷至室温后加适量水，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水和氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，冷却，固化得黄色固体130.7g，产率91.9%，m.p.69℃～71℃。

2）2的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口瓶中加入铬酐-吡啶络合物38.8g和CH2Cl2200mL，搅拌下加入含120g(120mmol)的CH2Cl2溶液130mL，反应1.5h(TLC跟踪)后加入乙醚100mL。倾出上层清液，残余物用少量乙醚洗涤两次，合并到上述清液中。在该清液加活性碳10g回流0.5h，滤去活性炭，滤液减压蒸除溶剂，冷却固化，经乙醇/水重结晶得类白色固体214g，产率71.1%，m.p.54℃～56℃。1HNMR：δ=2.77～2.81(s，3H，CH3)，7.50～8.07(m，3H，ArH)，10.38(s，1H，CHO)。

3）3的合成

在装有分水器的250mL烧瓶中加入214g(85mmol)，甲苯100mL及对甲苯磺酸0.5g，加热回流反应6h，待分水器中分出大约2mL水时停止反应。冷却反应液并分别用饱和Na2CO3溶液和水洗涤，分出甲苯层，用无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸去部分甲苯后冷却结晶得浅黄色固体315g，收率85.7%，m.p.62℃～64℃。1HNMR：δ=2.54(s，3H，CH3)，4.07～4.18(m，4H，OCH2CH2O)，6.03(s，1H，CH)，7.28～7.84(m，3H，ArH)。

4）吲哚-4-甲醛的合成

在安装有缩合反应装置的250mL三口瓶中加入314g(67mmol)，DMFDMA16g(130mmol)，DMF80mL，六氢吡啶8.5g(100mmol)，通N2保护，加热至130℃～140℃反应5h(TLC跟踪反应)。反应完毕后减压蒸除DMF以及过量的DMFDMA得到一红色油状物质，向此红色油状物质中加入80mLCH3OH，2.5gRaney-Ni，加热至45℃～50℃时滴加80%水合肼40g(控制反应温度在50℃～55℃)，滴毕，继续在此温反应2h～3h后加5g活性炭回流0.5h，滤去Raney-Ni和活性炭，滤液蒸去CH3OH，残液用乙醚提取(4×25mL)，乙醚层依次用稀盐酸、稀氢氧化钠溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除乙醚，冷却即得黄色固体吲哚-4-甲醛1.5g，收率15.8%，m.p.140℃～142℃(Lit.142℃)。HPLC(97.8%)。1

HNMR(DMSO-d6)：δ=7.10～7.79(m，5H，ArH)，10.19(d，1H，CHO)，11.62(s，1H，NH)。

主要参考资料

[1] 吲哚-4-甲醛的合成新方法