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【概述】
丙戊酸钠(SodiumValproate,VPA),是目前常用的抗癫痫药物。作用机制与抑制电压敏感性Na+通道有关;抑制γ-氨基丁酸(GABA)代谢酶,使脑内GABA聚积,抑制病灶神经元过度放电,同时遏制异常放电的扩散。VPA可治疗各型癫痫,总有效率达83%,其中对单纯失神性发作、全身强直-阵挛性发作(GTC)、GTC合并失神发作疗效最好,单纯部分性发作(SP)和复杂部分性发作(CP)疗效次之,对儿童良性中央回颞叶癫痫、获得性癫痫失语症、慢波睡眠相持续棘慢波癫痫及强直性发作也有效。对精神运动性发作、局限性发作和一些难治性癫痫,在原用药物的基础上加用VPA,也常能奏效。
【作用机制】
丙戊酸钠的作用机制是通过增加抑制性神经递质γ- 氨基丁酸（GABA）的浓度，降低神经元兴奋性和稳定神经元膜，来抑制神经元的异常放电。
【药代动力学】
VPA体内吸收较好,一般空腹服药经0.5～2h达最高血药浓度,食后服药可延迟至2～4h。50%患者的有效阈为50～100μg/ml;20%的患者为25～50μg/ml;10%的患者为100～150μg/ml;10%的患者为10～25μg/ml;10%的患者为0～10μg/ml。一般认为有效血药浓度为50～100μg/ml,超过100μg/ml时易产生毒性反应,临床改善症状的血药浓度常在50～60μg/ml。在不同年龄的癫痫患儿中,即使应用同样剂量,体内血药浓度亦不相同,1～3岁尤为突出,3～6岁较6岁以上儿童也有差别,但没有3岁以前儿童明显,说明年龄较小的儿童VPA在体内代谢较快。VPA在人体及动物体内其血药浓度日内波动变化很大,但晨间的血药浓度较为恒定,是1天中最低值,作为服药时间和监测血药浓度的时间较为合适。 VPA吸收入血后,主要与血浆白蛋白结合,结合率为84%～ 94%,而游离的VPA浓度较低。不同患者的血浆蛋白结合率不同,可能与脂肪酸和应用其他高血浆蛋白亲和力的药物有关。VPA易透过血脑屏障,脑内分布均匀;可通过胎盘屏障,对胎儿有致畸作用,常见脊柱裂,其致畸胎率稍高于卡马西平、苯妥英钠。 VPA的药代动力学符合一室模型及一级动力学过程。口服吸收体内分布迅速,主要分布在血液及细胞外液,周边室分布相对少量。峰浓度Cmax(58.83± 22.95) mg/L,达峰时间Tmax(2.18±0.20)h,清除半衰期T1/2(9.07± 0.80)h,吸收速率常数Ka为每小时(1.19± 0.13),清除速率常数Kel为每小时(0.08± 0.01)。主要经肝脏代谢,少数以原形由肾脏排泄。
【制备方法】
1.溴丙烷(3) 依次加入溴化钾(120g,1mol)、正丙醇(120g,2mol)及40%氢溴酸(120g,1.2mol),室温下滴加浓硫酸(216g),加毕,加热回流2h后,蒸馏至馏出物中无油状物为止,分出油层,依次用浓硫酸、水、5%碳酸氢钠溶液、水洗涤,以无水氯化钙干燥,蒸馏,收集70～72℃馏份,得3(221.4g,90%),纯度>99%(GC)。
2.二丙基乙酰乙酸甲酯(4) 依次加入无水碳酸钾(331.2g,2.4mol)、3(344.4g,2.8mol)、TBAB(2.0g,0.006mol),再滴加2(116g,1mol),加毕后升温回流,分出水(36ml)后,降温至60℃,加入水(200ml)溶解固体。分出油层,干燥,减压蒸馏,收集73～80℃/267Pa馏份,得4(184.2g,折纯收率88%),含量96%(GC). 3.丙戊酸(5) 依次加入27%甲醇钠(237g,1.0mol)、醋酸乙酯(20g,0.23mol),室温下搅拌0.5h,滴加4(207g,1.0mol),升温回流1h,逐步蒸出醋酸甲酯及甲醇(至内温达100℃)。加水(150ml),加热回流2h。冷却至室温,以盐酸酸化至pH1.5～2.0,分出油层,干燥,减压蒸馏,收集85～90℃/0.4kPa馏分,得5(123g,85%),纯度>99%(GC)。 4.丙戊酸钠(1) 以NaOH(6 g,0.15 mol)和水(24 ml)配成20%的碱液,中和5(20 g,0.14 mol),严格控制pH8.5～9.0。蒸干水分,烘干,得1。
图1为丙戊酸钠的合成路线
【临床应用】
1.抗癫痫作用； 2.预防偏头痛； 3.治疗椎体外系疾病 4.治疗顽固性呃逆。
【药物相互作用】
1.VPA与多种抗痫药在体内互相影响。它可影响其它抗痛药的代谢,其它抗痛药对它的代谢也发生影响。VPA与苯巴比妥(PB)同时给予,前者可使后者血浆浓度升高35~200%,因此需减少PB剂量以防止镇静作用。有人报告13例同时服用VPA和PB的病人,其中11例血浆PB浓度增加,而将PB剂量减少46%,血浆PB浓度仅下降15%。关于VPA使血浆PB升高的机制,一般认为系VPA抑制了肝微粒体中PB的代谢酶。 2.VPA与苯妥因钠(PHT)合用,初期可使血中游离PHT浓度升高,唾液及CSF中PHT浓度升高,血中总PHT浓度下降。长期合用血中总PHT可回升到加用VPA前水平,而游离PHT仍高。上述早期改变是由于VPA与PHT竟争血浆蛋白结合位置,使PHT游离部分增加,代谢加速,总量下降。CSF及唾液PHT随血中游离PHT上升而上升。后期血浆总PHT的回升,可能因VPA抑制了PHT代谢酶所致。 3.VPA与氯硝基安定及乙珑胺合用,可使后二药血浓度增加,出现后二药中毒的临床症状。 4.PHT、PB、扑痫酮和酰胺咪嗪均可使VPA代谢加速、半衰期缩短、血浓度下降,临床发作加剧。
【不良反应】
1.抑制腺苷酸环化酶的不良反应 （1）脑 丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环-磷酸腺苷合成,当抑制皮质功能时,引起镇静,继之抑制注意、记忆、思维和运动协调性;当抑制锥体外系时,引起震颤;当抑制小脑时,引起共济失调。血药浓度高于100mg/L时更明显。 1）镇静 丙戊酸钠的镇静效应轻,给60～ 82岁的21例病人服负荷量丙戊酸钠30mg/kg,仅2例明显镇静。 2）认知损害 丙戊酸钠相对于对照组可损害认知,包括注意、视觉运动过程和操作缺陷,稍稍延长简单和困难问题的决定时间。由于程度轻,故病人不自觉,只有当神经心理测验时才能发现,即使丙戊酸钠减量一半,认知损害仍存在,只有断药,认知才能进行性改善。丙戊酸钠的认知损害比苯巴比妥轻。当癫痫病人由苯巴比妥换成丙戊酸钠时,认知功能改善。 （2）体重 在脂肪细胞上,激动β3受体-环-磷酸腺苷系统能分解脂肪。丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制该系统,从而抑制脂肪分解,增加体重。长期治疗时50%的病人体重增加。其中脂肪增加又可引起胰岛素抵抗,导致血糖升高,胰岛素水平代偿性升高,这时可换用托吡酯处理。 （3）脱发 丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环-磷酸腺苷合成,进而抑制发根部代谢。当发根部营养不良时,引起轻度脱发,出现率为12%。
2.神经递质的不良反应 丙戊酸钠增加5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)能,可引起消化道不良反应,表现为恶心、呕吐、腹痛和腹泻,饭后服减轻,改服丙戊酸钠缓释剂进一步减轻;其次,丙戊酸钠拟γ-氨基丁酸能和抑制去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)能,引起镇静效应。
3.心、肝、胰的不良反应 （1）心 老年和心血管不稳定的病人静脉注射丙戊酸钠时耐受性良好,其血压和脉搏无明显改变。 （2）肝 成人服丙戊酸钠罕见发生严重肝中毒,尽管如此,但治疗前还是应查一次肝功能,治疗后经常复查,特别是在治疗头半年内。如谷丙转氨酶进行性升高4～ 6周,应每1～ 2周复查一次肝功能。多数病人继续用药期间恢复正常,如果谷丙转氨酶升至80IU以上,应考虑停药。 因肝中毒而致死的差不多只见于年幼儿童,2岁以内的儿童同时服多种抗抽搐药、先天性代谢障碍、精神发育迟滞伴发的严重癫痫障碍和器质性脑病者特别易感。发生率为万分之一,属特质性反应,与剂量无关。以不适、虚弱、思睡、面部浮肿、厌食和呕吐为先驱症状。发作后有消化道和非消化道两组症状,消化道症状包括厌食、恶心、呕吐、腹痛和黄疸;非消化道症状包括嗜睡、水肿和出血倾向。此时应停药、查肝功能和请消化科会诊。美国的丙戊酸钠产品信息已将肝中毒归入黑匣子。 （3）胰 儿童和成人服丙戊酸钠,已有致命性胰腺炎报道。多数在服药半年内发生,也有服药数年后出现,从出现症状到死亡发展很快。如果病人在服丙戊酸钠期间出现厌食、恶心、呕吐和腹痛,应考虑胰腺炎的可能性,可查淀粉酶。如淀粉酶升高,应停药,并按胰腺炎处理。美国的丙戊酸钠产品信息已将胰腺炎归入黑匣子。
4.血和骨的不良反应 （1）血 丙戊酸钠直接抑制骨髓造血系统,可引起白细胞、红细胞和血小板数量低下,即恶血质。以血小板低下为常见,老人居多,60岁以上出现率为54%,而60岁以下出现率仅13%,相差4倍之多。故需监测血常规和血小板。 （2）骨 丙戊酸钠可引起骨的无机物脱失,当病人有骨无机物脱失的危险因素时,如饮食因素、遗传因素或缺乏锻炼时,用丙戊酸钠宜小心。
5.高雄激素血症 （1）闭经 最常见。此外还可见月经稀发,月经过多,无排卵功能性子宫出血。 （2）不孕 由于无成熟卵排出所致。 （3）肥胖 雄激素升高导致男性型肥胖,即腰髋比率增加,这种肥胖常伴胰岛素抵抗和高血脂。 （4）多毛和痤疮 雄激素升高引起性毛增粗、增多,集中在唇部、胸腹部中线,乳晕和阴毛处,可伴有面部痤疮。 （5）黑棘皮症 由中、重度胰岛素抵抗引起,表现为关节伸面和外阴部的深黑色色素沉着,扪诊有绒毛感。
6.对妊娠和哺乳的不良反应 （1）致畸 （2）预防 在妊娠期间,如将丙戊酸钠控制在1000mg/d以内,且分次服用,或将血药浓度控制在70mg/L之下,则致畸率低。但是,妊娠期间诱导了葡萄糖醛酸,又降低了丙戊酸钠血药浓度,而降低血药浓度未必再能控制癫痫发作,故妊娠期间应密切监测血药浓度。 如妊娠前和头3个月期间持续服叶酸(4～ 5mg/d),则降低妊娠头3个月服丙戊酸钠引起的神经管致畸率。 （3）分娩 在临近分娩时服丙戊酸钠,可引起新生儿的心率减慢、低血糖症、凝血病、中毒性肝炎和高胆红素血症。产前1个月口服维生素K 10～ 20mg/d,分娩后给新生儿肌注维生素K 1mg,可预防丙戊酸钠引起的凝血病。 临近分娩时服丙戊酸钠,可引起新生儿撤药症状,表现为激惹、极度紧张不安、喂食困难和肌张力异常,这些症状可用丙戊酸钠的γ-氨基丁酸能撤退来解释。 （4）哺乳 虽然丙戊酸钠经过乳汁分泌,但不妨碍母乳喂养,因为乳汁中丙戊酸钠浓度仅为母体血药浓度的1%～ 10%。美国神经科协会也提倡,服抗抽搐药的母亲可以哺乳。但个别报道发现,哺乳期间服丙戊酸钠,可引起新生儿的血小板减少性紫癜和贫血,停止哺乳后症状消失。
【主要参考资料】
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