105826-92-4 / 盐酸托烷司琼的制备方法和制剂方法

背景及概述^[1]

盐酸托烷司琼是强效选择性5HT3受体拮抗剂，由诺华公司研制开发，1992年在英国上市，商品名为Navoban，用于预防和治疗放疗化疗引起的恶心、呕吐。该药已在全球数十个国家上市，目前其适应症还扩大到预防和治疗儿童放化疗恶心、呕吐预防和治疗成人术后恶心呕吐，盐酸托烷司琼最大的特点是具有疗效确切，耐受性好，不良反应小等优点且使用十分方便；只需在放化疗前缓慢静注或是输注。

制备^[2-3]

报道一、

（1）吲哚‑2‑甲酰氯的制备：

于500mL三口瓶内加入20.0g吲哚‑3‑甲酸、300mL1,2‑二氯乙烷和3mLDMF，搅拌下缓慢滴加20mL氯化亚砜，45℃反应8h，蒸除多余的氯化亚砜和1,2‑二氯乙烷，加入100mL四氢呋喃溶解备用。

（2）α‑托品醇钠的制备：

于500mL三口瓶内加入19.0gα‑托品醇、100mL四氢呋喃和5.4gNaOH固体，室温下搅拌反应4h，备用。

（3）盐酸托烷司琼的制备：

室温下将吲哚‑3‑甲酰氯的THF溶液缓慢滴加至托品醇钠的THF溶液中，35℃搅拌反应过夜，减压蒸馏回收THF，用95%乙醇重结晶，得淡黄色固体，加入70mL无水乙醇，加热溶解，冷却后通入HCl气体，室温搅拌反应30min，抽滤，得盐酸托烷司琼粗品。无水乙醇重结晶，得白色结晶性产品21.2g（液相色谱测定纯度为99.91%），总收率为53.29%，熔点为283~285℃，产品的光谱与文献报道的一致。

报道二、

以吲哚-3-甲酸(1)为原料，在惰性溶剂中与草酰氯或者二氯亚砜反应制得吲哚-3-甲酰氯（2），再与经正丁基锂活化的α-托品醇缩合成酯，得到托烷司琼，最后与HCl成盐得到盐酸托烷司琼（对比工艺路线如图3所示)。该路线中用到了价格昂贵的草酰氯，同时也用到了价格昂贵且危险试剂正丁基锂，给工业化安全生产带来隐患，而且反应条件比较苛刻，不易控制。反应瓶中依次加入原料1（50g，0.3mol）、甲苯400ml及二氯亚砜（62ml，0.85mol）搅拌回流反应2h，反应完全后常压蒸出溶剂甲苯及多余的二氯亚砜，蒸毕，降温至50℃下缓慢加入溶有托品醇（50g，0.36mol）的甲苯溶液200ml，升温至80℃搅拌反应3h。反应结束后，减压蒸除甲苯，冷却至10℃以下，加入500ml乙酸乙酯和500ml水搅拌，滴加氨水调节PH约为10，静置分液，分去水层，有机层用水500ml洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸去乙酸乙酯，剩余物加入无水乙醇（200ml）溶解，控温45℃以下，通入HCl气体至PH≈3为止，再加入少量活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至有大量固体析出，冷却，冰箱放置，过滤得粗品30g，总收率30%；

制剂^[4-6]

注射液的制备：

盐酸托烷司琼注射液的处方

制备方法：

(1)配料罐、玻璃棒、烧杯、硼硅玻璃安瓿瓶洗净并灭菌处理；

(2)按处方量称取盐酸托烷司琼、醋酸钠、冰醋酸和氯化钠。配料罐中加入配制量80％的注射用水，水温控制在70℃。

(3)依次投入处方量的醋酸钠、冰醋酸和氯化钠，搅拌10min使溶解，再投入盐酸托烷司琼，搅拌20min使溶解，补充注射用水至全量，过0.45μm和0.22μm滤芯，循环搅拌20分钟之后，取样半成品进行检测。

(4)半成品检验合格后用0.22μm的微孔滤器精滤至可见异物符合规定。

(5)灌封于按常规工艺洗净的5ml中硼硅玻璃安瓿中。121℃灭菌15分钟。

(6)灯检，剔除不合格品，将合格品包装。

口服液的制备：

一种盐酸托烷司琼口服液的制备方法，称取盐酸托烷司琼、枸橼 酸、枸橼酸钠、甜菊、注射用水。

（1）称量原辅料，将4／5注射用水加入配料罐中，冷却至40±5℃；

（2）将盐酸托烷司琼、枸橼酸、枸橼酸钠、甜菊素依次加入配料罐溶解，每加 完一种原辅料后用200ml的注射用水冲洗容器，将清洗水倒入配料罐内；

（3）加入剩余处方量的注射用水，回流15分钟；

（4）取样测PH值及含量，用HCL或NaOH调节PH值至4.5；

（5）将消毒后洁净的滤器、滤膜安装好，将药液滤入缓冲瓶；

（6）检查澄明度，合格后灌装，然后开启网带机及灌封机，进行送瓶及灌封， 置供试品于灯检台遮光板边缘处，距眼25cm，分别在黑色和白色背景下，手持供试 品颈部轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮，用目检视。判断标准： 不得有发霉、变色、浑浊、金属屑、长度超过1cm纤毛和块状物等明显可见的异物， 并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱，小于1cm的纤毛、白点或细小颗粒不得多于3 个／支；

（7）将灌封好的托烷司琼口服溶液半成品倒置放入灭菌柜中灭菌，灭菌工艺参 数为：灭菌温度115℃，真空3次，灭菌30分钟，干燥8分钟进行灭菌；

（8）灯检，开启灯检机，按规定对其进行检查，剔除破损及装量不合格者、霉 变、浑浊及含有异物者、压盖不严及其他异常情况者。

冻干粉针的制备：

(1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇30g、枸橼酸1g、枸橼酸钠2.6g、氯化钠0.5g，搅拌至完全溶解，降温至25℃以下；

(2)加入盐酸托烷司琼5.64g，搅拌至完全溶解，测试其pH为4.8；

(3)除菌过滤后进行灌装，灌装体积为2mL；

(4)将药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持1h，升介质-5℃，用1h升到后维持12h，升介质40℃，维持3.5h，干燥结束停机，通无菌氮气，压塞；

(5)轧盖、包装，全检，入库。

参考文献

[1][中国发明]CN201911066731.5盐酸托烷司琼的制备方法

[2][中国发明]CN201110007453.3一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法

[3] [中国发明] CN201510877018.4 一种盐酸托烷司琼的制备方法

[4] CN202011638850.6一种盐酸托烷司琼注射液的配方及制备方法

[5] [中国发明] CN201410023054.X 一种盐酸托烷司琼口服液的制备方法

[6] [中国发明,中国发明授权] CN201510483309.5 注射用盐酸托烷司琼冻干粉针及其制备方法