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104227-87-4 / 全面介绍泛昔洛韦的合成方法

【背景及概述】[1][2]

泛昔洛韦是嘌呤类核苷类似物,是喷昔洛韦的一种口服前体药物。它由英国SKB 公司于1993 年首次在英国上市,用于带状疱疹的治疗。泛昔洛韦被吸收后迅速脱乙酰基氧化生成喷昔洛韦。喷昔洛韦进入人体受病毒感染的细菌内转化成三磷酸喷昔洛韦。后者通过抑制病毒DNA 的复制而发挥抗病毒作用。泛昔洛韦具有抗I型、II型单纯疱疹病毒( HSV-I、HSV-II) 和水痘带状疱疹病毒(VZV) 活性。泛昔洛韦可用于带状疱疹、单纯性疱疹和生殖器疱疹的治疗,具有减轻、减少疱疹后神经疼痛症状、缓解皮肤疱疹的胃肠道并发症、缩短病程的特点。新近研究证实,该药还可用于乙型肝炎的治疗。

泛昔洛韦的合成方法文献报道很多,如采用2-氨基-6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯缩合、氢化制得,其中2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯的合成需采用LiAlH4 还原,LiAlH4使用危险、不安全、成本高,同时2-氨基-6-氯嘌呤与2-乙酰基甲基-4-碘丁基乙酸酯缩合反应时会产生N-7 位和N-9 位产物的混合物,利用重结晶的方法很难分离,必需采用柱层析的方法才能分离出N-9 位产物,因而不适于工业化生产。泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物,口服生物利用度高,吸收后迅速代谢成喷昔洛韦而发挥抗病毒作用。大量临床试验证明泛昔洛韦治疗带状疱疹及生殖器疱疹,总有效率及痊愈率均很高,症状消失时间短,止疱、结痂及痊愈时间也很短,且不良反应轻,发生率低,不失为治疗疱疹病毒感染的首选药物。另外,大量的治疗慢性乙肝的临床研究也获得了很大进展,预示着泛昔洛韦将有良好的临床应用前景。

【适应症】[3]

泛昔洛韦用于疱疹病毒感染性疾病,如水痘、带状疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹,对阿昔洛韦治疗不够理想的病毒感染尤为实用。

【规格】 [3]

片剂: 0.125g,0.25g,0.5g;胶囊: 0.125g。

【用法用量】[4]

成人:1次0.25g,每8小时1次。带状疱疹疗程为7日,原发性生殖器疱疹疗程为5日。肾功能不全者,成人:肌酐清除率40~59ml/min,1次0.25g,每12小时1 次;肌酐清除率20~39ml/min,1次0.25g,每24小时1次; 肌酐清除率<20ml/min,1次0.125g,每48小时1次。

【药理作用】[5]

泛昔洛韦是第一个抑制病毒cccDNA产生和转录的核苷类药物,为新的广谱抗病毒药。口服后转化为盼昔洛韦并在细胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化,形成三磷酸盼昔洛韦。后者竞争性抑制病毒 DNA多聚酶和干扰病毒逆转录过程,阻碍病毒DNA合成和转录,并使未成熟DNA链合成中断,从而杀灭病毒。其口服吸收良好,体内分布广泛,组织学浓度高,生物利用度高,半衰期长,克服了阿昔洛韦口服吸收慢而不完全、生物利用度低和服药次数多的缺点。

【药代动力学】[2]

观察正常人口服泛昔洛韦片剂的剂量耐受性、药动学和生物利用度,并提出了安全的临床治疗剂量。试验将24 名健康成人分为4 组,每组6 名,分别口服0.125g、0. 25g、0.5g、0.75g 泛昔洛韦片进行剂量耐受性试验。用HPLC 法测定9 名分别口服国产和进口的泛昔洛韦片各0.25g后血和尿中喷昔洛韦浓度。结果显示,口服0.125 ~ 0.75g 泛昔洛韦片呈现良好的耐受性,口服0.25g 泛昔洛韦国产片与进口片具有生物等效性,喷昔洛韦的药—时曲线呈二室开放模型,Tmax < 1h,Cmax为2.20mg /L,T1/2α为( 1.01 ± 1.51) h,T1 /2β为( 2.93 ± 0.83) h,V/F 为( 55.1 ± 27.8) L,24h 尿喷昔洛韦累积率为( 66.3 ± 15.3) %。结果表明,泛昔洛韦片口服后具有吸收较快、喷昔洛韦在体内分布迅速而广泛、大部分经肾排泄的特点。鉴于单剂量口服泛昔洛韦具有良好的耐受性和药动学特点,提示临床单次口服泛昔洛韦片0.125~0.75g,每天3 次的给药方案是安全的。

【不良反应】[4]

头痛、恶心,此外可见①头晕、失眠、嗜睡、感觉异常等。② 腹泻、腹痛、消化不良、厌食、呕吐、便秘、胀气等。③ 疼痛、发热、寒颤等。④ 皮疹、皮肤瘙痒、鼻窦炎、咽炎等。⑤ALT 及AST 增高、血中脂酶增高、淀粉酶增高、胆红素增高、白细胞降低、中性粒细胞降低,偶有血肌酐增高、肾功能减退者大剂量引起急性肾功能衰竭。

【注意事项】[5]

1.对本品及喷昔洛韦过敏者禁用。

2. 本品对预防生殖器疱疹的复发,眼部带状疱疹、播散性带状疱疹及免疫缺陷患者疱疹的疗效尚未得到确认。

3. 肝功能代偿的肝病患者无需调整剂量,尚未对肝功能失代偿的肝病患者进行药代动力学研究。

4. 哺乳期妇女使用本品应停止哺乳。

5. 18岁以下患者使用本品的安全性和有效性尚未确定,应慎用。

【给药护理要点】[6]

1. 按抗病毒药物护理总则护理。

2. 过量处理:如果发生,应给予相应的对症及支持治疗。可采用血液透析法清除血浆中的泛昔洛韦。进行4 h血透后,泛昔洛韦血浆浓度可下降75%。

【制备】[1]

以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料在相转移催化下与3-溴丙烷-1 ,1 ,1-三甲酸乙酯(3)缩合得2-氨基-6-氯-9-(2 ,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(4)。4用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(5)。5 在AlCl3 催化下,用NaBH4 作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6)。6 在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下,与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤(7)。7 在Pd-C 催化下,氢化脱氯得泛昔洛韦(1)。总收率55 %。工艺操作简便,收率高,成本低,已实现工业化生产。其中使用氢气作还原剂有利于环境保护,也提高了产品的质量。合成路线如下:

全面介绍泛昔洛韦的合成方法

【主要参考资料】

[1] 陈文华. 泛昔洛韦的合成.化学试剂, 2006, 28.3: 185-186.

[2] 唐建涛, 张志刚, 马国静, & 柴振平. (2011). 泛昔洛韦临床研究进展.临床合理用药杂志,4(17), 157-158.

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] 临床处方药物手册

[6] 护士安全用药手册