104146-10-37-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯

【背景及概述】^[1][2]

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯CAS号104146-10-3，化学式C₂₄H₂₃ClN₂O₅S，分子量486.96800，中文别名(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧基苄酯；3-氯甲基头孢、3-氯甲基-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯，沸点756.6ºC at 760 mmHg，闪点411.4ºC，密度1.41 g/cm3，折射率1.657，蒸气压8.78E-23mmHg at 25°C。7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯是合成头孢丙烯的中间体，头孢丙烯为抗革兰阳性、阴性菌的半合成广谱头孢菌素，对葡萄球菌、肺炎链球菌 活性优于头孢克洛，对金葡球菌青霉素酶稳定性比头孢克洛强。

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯口服后血药浓度高， 半衰期约1.3h，血清蛋白结合率约45％，尿中24h原型回收率约70％～80％。CFPZ 剂量达1000mg时耐受性仍良好，主要由肾清除。口服吸收良好，呈线性药动学关系。它适用于咽喉炎、扁桃炎、急性支气管炎、肺炎、猩红热、急性化脓性中耳炎、化脓性 淋巴疖炎、包皮炎、疖、脓疡、葡萄球菌性综合征、脓痂疹、尿道感染等治疗，是一种很有希望的新口服半合成头孢菌素。

【合成】[1]

一种制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法，包括下列步骤：在反应釜中加入基准物氮杂丁酮亚磺酸、加入基准物重量15～25倍的氯化溶剂、再加入基准物重量1～5％重量的催化剂，开启循环泵，使物料通过薄膜氯化器进行循环，控制反应温度20～25℃，以空气为载体，通入氯气进行氯化反应，反应结束，停止通入氯气，采出回收氯化溶剂，然后加入闭环溶剂，控制在25～30℃，按1.0～1.4mol/mol基准物的量滴加闭环剂，在20～25℃加入PH调节剂，调节PH＝4～6，继续搅拌，放料、离心、用溶剂洗涤，干燥，得产品7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。其中所述氯化溶剂是1，4-二氧六环、氯代环己烷、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种。催化剂是1，2-环氧丙烷、1，3-环氧丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇中的一种或几种。氯气通入的速度为每小时0.3摩尔氯气/摩尔基准物，载体空气的通入量是氯气为2倍体积，3.5小时后取样用液相色谱检测，当原料氮杂丁酮亚磺酸的面积小于0.8％，认为到达反应终点。在真空度20mmHg采出回收氯化溶剂。闭环溶剂是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种，用量为基准物重量的20倍。闭环剂是甲醇钠、乙醇钠的单一产物或者混合物，，滴加速度为每小时1mol/mol基准物，滴加结束后搅拌维持60分钟，所用闭环剂的重量浓度为30％。PH调节剂是盐酸、硫酸或醋酸。所述洗涤用溶剂是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种。

【应用】^[2]

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯可用于合成β内酰胺类抗生素头孢丙烯。制备方法为：

1）以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，在10～20 克碘化钠存在下与25～35克三苯基膦反应生成关键中间体磷鎓盐；其中温度：26～28 ℃；反应时间：2小时；溶剂：二氯甲烷和水；

2）步骤(1)的磷鎓盐与乙醛进行Wittig反应生成7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基) -4-头孢烷酸对甲氧基苄酯；其中温度：-10℃；反应时间：16～20小时；溶剂：二氯甲烷；

3）步骤(2)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保护基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯；其中温度：0～10℃；反应时间：1.5小时； 溶剂：二氯甲烷；

4）步骤(3)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保护基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯；用15～25ml间甲酚去除甲氧基苄基后得到 7-氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸；其中温度：-10～-20℃；反应时间：1.5小时； 溶剂：二氯甲烷和水；

5）步骤(4)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保护基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯；在3～10克固定化青霉素乙酰化酶的作用下 与对羟基苯丙氨酸缩合，制得头孢丙烯；其中温度：0～5℃；反应时间：1小时；溶剂： 甲醇和水。

【主要参考资料】

[1] 郑晓兵；周新基；朱建军；赵可贵.制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法. CN200810100620.7，申请日2008-05-12

[2] 初秀海；朱晔；柯慧.口服非酯型抗生素头孢丙烯的制备方法. CN200610024099.4，申请日2006-02-23