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【背景及概述】[1]
色瑞替尼( ceritinib) 由 Novartis Pharms 公司研究与开发，于 2014 年 4 月 29 日经美国食品药品监督管理局( FDA) 批准上市，商品名为 ZykadiaTM，该药为胶囊剂。用于对 crizotinib( 克唑替尼) 治疗后已进展或不能耐受的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性 ( Anaplastic lymphoma kinase-positive，ALK+) 转移性非小细胞肺癌( NSCLC) 患者的治疗。推荐剂量为每天 750 mg。色瑞替尼的中文化学名称: 5-氯-N2-( 2-异丙氧基-5-甲基-4-( 哌啶-4-基) 苯基) -N4-( 2-( 异丙基磺酰基) 苯基) 嘧啶-2，4-二胺; 英文化学名称: 5-chloro-N4-［2-［( 1-methylethyl) sul-fonyl］phenyl］-N2-［5-methyl-2-( 1-methylethoxy) -4-( 4-piperidi-nyl) phenyl］-2，4-pyrimidinediamine; 分子式: C28H36Cl N5O3S;分子量:558. 14; CAS 登记号:1032900-25-6。
【药理作用】[2]
色瑞替尼为 ALK 的高效抑制剂（竞争性抑制 ALK的 ATP 结合位点），体外试验中测得其半数抑制浓度仅200 pmol/L。色瑞替尼的主要作用机制是抑制ALK及其参与细胞增殖调控的下游信号通路（如 JAK-STAT3、MEK-ERK、m TOR 和 PI3K-AKT）相关蛋白（如 STAT3、ERK、ribosomal S6 和 AKT）的磷酸化。色瑞替尼显著抑制表达融合蛋白 EML4-ALK 或 NPM-ALK 的 ALK阳性细胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K构成致癌驱动的细胞系中无抑制活性。体外激酶抑制研究结果表明，色瑞替尼对ALK的抑制活性约是克唑替尼的20倍。在一项鼠肿瘤异种移植实验中，色瑞替尼也对EML4-ALK阳性肿瘤有抑制作用，并表现出剂量依赖性。
【合成路线】[1] [3]
文献报道色瑞替尼的第一种合成方法: 2-异丙基磺酰基苯胺与2，4，5-三氯嘧啶经取代反应得到中间体1; 3-氟-6-甲基氯苯经硝化、两步亲核取代、还原、氨基保护得到中间体 2; 中间体 1 与中间体 2 经亲核取代、脱 Boc 保护基得到色瑞替尼( ceritinib) 。合成路线如下所示。
图1 色瑞替尼( ceritinib)第一种合成路线
图2色瑞替尼( ceritinib)第二种合成路线
文献报道了色瑞替尼的第二种合成方法，从工业生产的可行性及原料的价廉易得考虑，选用如下合成路线：以 2-( 异丙基磺酰基 )苯胺 (2) 和 2,4,5-三氯嘧啶(3) 为原料合成关键中间体2,5- 二氯 -N-[2-( 异丙基磺酰基 ) 苯基 ] 嘧啶 -4- 胺 (4)。同时，以吡啶 -4- 硼酸 (5) 和 1- 氯-5- 异丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯 (6) 为原料，经 Suzuki 偶联反应制得 4-(5- 异丙氧基 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 吡啶 (7)，7经催化氢化还原及与盐酸成盐制得2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯胺二盐酸盐 (8)。最后4和8经亲核取代反应后，再用氢氧化钠游离得色瑞替尼。
【色瑞替尼的不良反应】[2]
口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可预测、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受试者中出现 过 治 疗 相 关 的 不 良 事 件。 在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受试者中最常见不良事件（发生率＞40％）为腹泻（80％～87％）、恶心（69％～83％）、呕吐（61％～66％）；最常发生的 3～4 级不良事件（发生率≥5％）为转氨酶升高[丙氨酸转氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸转氨酶（AST）：5％～17％]、腹泻（5％～6％）等[8]。与色瑞替尼相关的不良事件通常为 1～2 级，可通过中断或减少药物的剂量来缓解，且较少（2％）引起治疗中止。在 ASCEND-4 中记录了色瑞替尼组与化疗组各不良事件的发生率，色瑞替尼组发生率较高的不良事件为腹泻（85％）、恶心（69％）、呕吐（66％）和转氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化疗组发生率较高的不良事件为贫血（35％）。
【不良反应处理措施】[2]
消化道反应 与色瑞替尼相关的消化道不良事件导致约33％的患者剂量减少或中断，且有消化道症状的患者中约 85％的患者需要使用止吐药或止泻药。然而，仅＜1％的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼。因此，临床应采取给予止吐药、止泻药、补液等处理措施，如症状未缓解应暂停给药至症状消失，再以 150 mg的剂量恢复给药。
肝功能不良反应 与色瑞替尼相关的肝功能不良事件导致约33％的患者剂量减少或中断。当ALT或AST 大于 3 倍正常值上限、总胆红素大于 2 倍正常值上限时，应停止给药至上述指标恢复至基线，由150 mg的剂量缓慢恢复至正常剂量；当ALT或AST大于5倍正常值上限、总胆红素大于3倍正常值上限时，应终止色瑞替尼治疗。
QT间期延长 QT 间期延长的发生与色瑞替尼有关，会增加室性心动过速和猝死的可能[8]。Meta 分析显示，6.5％的患者发生 QT 间期延长，但严重程度罕见达到3～4级（0.8％）者。先天性QT间期延长综合征患者应避免使用色瑞替尼，且在有相关心脏病、电解质异常或服用 QT 间期延长药物的患者中，需进行周期性心电图和电解质监测。另外，存在少数色瑞替尼受试者（1.9％）的QT间期延长发展为心动过缓（包括窦性心动过缓）的现象，但严重程度均为 1 级。因此，在色瑞替尼给药期间应定期监测患者的血压和心率，当QT间期＞500 ms 时应停止给药，直至 QT 间期恢复正常或＜481ms，然后由 150 mg 开始恢复给药。当患者有充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常时，应停止给药或降低剂量。
肺炎或间质性肺炎 色瑞替尼治疗引起的肺炎或间质性肺炎并不常见，但存在死亡病例，故建议监测色瑞替尼受试者的呼吸系统症状，一旦有任何等级的肺炎或间质性肺炎发生均应停止用药。
高血糖 据研究显示，服用色瑞替尼的受试者中伴发高血糖者＜10％，且未排除服用糖皮质激素引起高血糖的病例。因此，在服用色瑞替尼和抗高血糖药物之前应定期监测空腹血糖，如对高血糖症患者采取降糖治疗后血糖仍＞13.9 mmol/L，则应停药至血糖恢复，再以 150 mg 的剂量恢复给药。此外，约 4.6％的色瑞替尼受试者发生了消化酶增加，其中 0.4％的患者最终进展为胰腺炎，因此在接受色瑞替尼治疗前，还应监测受试者脂肪酶和淀粉酶水平。
【色瑞替尼的用量】[2]
对于ALK阳性、发生过肿瘤进展或转移且以前接受过克唑替尼但发生不耐受或耐药的成年患者，推荐色瑞替尼剂量为750 mg/d，空腹（饭后2 h）服药，且胶囊不宜咀嚼。如果患者不能耐受 300 mg/d 剂量所产生的任何药物不良反应，应当停止给药；在未发生肿瘤进展或不可耐受的不良事件之前，只要有临床获益，均应持续治疗。
【色瑞替尼的评价】[2]
色瑞替尼为ALK的高效抑制剂，能有效克服克唑替尼的部分耐药突变，其局限性在于对发生了罕见 ALK 耐药突变（如 C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R 和 F1174C）的细胞系无明显作用，且临床试验中检测到色瑞替尼最终不可避免地引起ALK次级突变（主要为 F1174 和 G1202）。色瑞替尼的推荐剂量为 750mg/d，空腹服药，不建议与 CYP3A 的强抑制剂和诱导剂联用。与化疗和克唑替尼比较，色瑞替尼显著延长了患者的中位无进展生存期与总生存期，色瑞替尼的透过颅内的浓度高于克唑替尼。在色瑞替尼受试者中最常报道的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲下降，与色瑞替尼相关的不良事件通常为1～2级，可通过降低剂量减少不良事件的发生，较少引起治疗中止。目前，色瑞替尼被推荐作为ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的晚期 NSCLC 患者的治疗方案，但仍需长期大样本试验进一步完善其临床研究。
【主要参考资料】
[1]葛丹丹,宫平.色瑞替尼[J].中国药物化学杂志,2014,24(05):420.
[2]邹子元,郭文杰,张小利,范栗瑜,许信杰,陈雅婷,罗鹏.色瑞替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究概况[J].中国药房,2018,29(03):424-428.
[3]聂鑫,蔡建光,翟宁,吴泰志,张福利.色瑞替尼的合成优化[J].中国医药工业杂志,2017,48(12):1716-1720.