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N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是治疗老年痴呆症多奈哌齐的重要中间体。文献报道以DMF为溶剂、碳酸钾为碱进行反应，未报道反应温度和时间，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为70%。WO 9909073固相合成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，不适合工业化生产。
中国医药工业杂志报道以4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐为原料，因为原料为盐酸盐所以后续反应中需要增加缚酸剂，而且反应收率仅有77%。还有报道以丙酮为溶剂反应，反应收率82%；或以4-哌啶甲酸甲酯为原料，50%乙醇为溶剂，碳酸氢钠为碱，反应收率89.8%；反应中溶剂乙醇不能进行套用，增加了产品成本和环保的压力；以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇为原料；反应温度120℃和160℃，还需在100psi条件下反应；需要特殊反应压力设备。
以上制备方法存在几个问题：（1）溶剂DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因与水互溶，反应完毕加水处理，故反应完毕难以实现溶剂套用；（2）摩尔收率80%左右比较低；（3）原料溴苄价格较高；（4）溴苄和4-哌啶甲酸甲酯反应摩尔比为1.3:1，溴苄过量较多；几个问题使得工艺条件不利于工业化生产；导致N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶剂不套用对于环保压力较大。因此，需要研究原料成本低、溶剂可以套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。
N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是一种重要的医药和化工中间体，如制备2-((1-苄基-4-哌啶基)-羟基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮。2-((1-苄基-4-哌啶基)-羟基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮是一种多奈哌齐的中间体，用于多奈哌齐杂质定位，目前使用的该产品均为进口产品。
根据该产品公开的合成方法知，采用5,6 二甲氧基 1 茚酮与4 吡啶甲酸甲酯作为起始原料，通过苄基化后加氢得到目标产物，这种合成方法的不足是，在最后的步骤中需要加氢时会产生脱苄基的副产物及吡啶环还原不充分的问题，导致合成的目标产物纯度较低，一般为65%以下，且收率一般为60%左右。用这种方法合成的2 （（1 苄基 4 哌啶基） 羟基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮在使用中下游企业需要进一步精制提纯，给企业带来较多不便，增加企业生产成本。
2 （（1 苄基 4 哌啶基） 羟基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮的合成方法具体步骤如下：
1）制备2－（1 苄基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮：将5,6 二甲氧基 1 茚酮10.65kg和N 苄基 4 哌啶甲酸甲酯14.91kg置入反应釜中，用184.5kg甲苯搅拌溶解10分钟，在30℃下滴加甲醇钠的甲醇溶液（25%）12kg，滴加完毕，反应釜中的溶液温度升温至102℃，同时常压蒸出甲醇，升温时间为2小时，升温至102℃后回流反应3小时结束；降温至30℃加入去离子水106.5kg搅拌30分钟，分液，甲苯层用1%氢氧化钠溶液42.6kg洗涤后分液，合并水相；水相在搅拌下，用10%盐酸10kg调节pH值至8 9，有固体析出；过滤出固体，分别用106.5kg水、59.7kg甲醇洗涤；固体用常压在50℃下烘干4小时，得到2－（1 苄基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg；
2）制备2 （（1 苄基 4 哌啶基） 羟基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮：2－（1 苄基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg置入反应釜中，用482.88kg甲醇溶解，然后缓慢加入硼氢化钠7.84kg；加热到回流反应2小时，常压蒸去甲醇，加入200kg去离子水，再加入100kg二氯甲烷提取；分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠5kg干燥；蒸干二氯甲烷得到2 （（1 苄基 4 哌啶基） 羟基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮13.24kg。
方法1：制备1-苄基-4-哌啶甲醛。1-苄基-4- 哌啶甲醛为中间体进行盐酸多奈哌齐的制备被广泛的研究与应用。盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药，于1997 年首次在美国上市，与同类药物相比，不良反应发生率低，在所有治疗AD 的药物中，作用最明显，是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。
到目前为止，已有多条盐酸多奈哌齐的合成路线被报道，因此重要中间体1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被广泛的研究。以1-苄基-4-哌啶甲酸酯类为原料，以红铝配合物为还原剂，原料易于制备，操作简便，收率高，产品纯度好，适合于工业化生产。具体步骤如下：将1.62kg4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、1.08kg氯苄、1.89kg碳酸氢钠及4.3kg 无水乙醇加入到20L反应釜中，加热至回流，保持回流反应3h，降温至内温30℃左右，放料，过滤，以2.15kg无水乙醇洗滤饼，抽干，浓缩滤液得膏状物，残余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg纯水中，搅拌洗涤有机层，分取有机层，浓缩掉甲苯，得1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，为淡黄色油状液:体。收率：96.5％(以氯苄计)。HPLC:99.12％
方法2：一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，包括以下步骤：4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。反应式如下：
详细步骤如下：1000L反应釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N- 苄基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩尔收率98.1%，纯度99.65%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反应中。
[1] CN201711436353.6一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺
[2] CN201110387036.6一种2-((1-苄基-4-哌啶基)-羟基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法
[3] CN201610042052.41-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法