103041-38-9 / N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯的制备

背景及概述^[1]

N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯又叫3-(吡啶-2-氨基)丙酸乙酯，是医药领域中非常关键的中间体。比如达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。而3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯就是合成达比加群酯的一个关键中间体，而N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯是合成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的关键原料。

制备^[1-2]

报道一、

向100ml的三口瓶中依次加入20.0g2-氨基吡啶、276.8ml丙烯酸乙酯和6.36ml冰醋酸，外温升至85℃，内温80℃，搅拌过夜，hplc监控反应，12h后，2-氨基吡啶反应完全，将体系降至室温，然后加入110ml2NHCl搅拌，搅拌过程中有一些放热，30min后加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，收集水相，然后再用50ml乙酸乙酯对水相洗涤，分液，合并水相，然后在搅拌下加入15.8g碳酸钠固体和100ml乙酸乙酯进行萃取，分液收集有机相，再用25ml乙酸乙酯对水相进行萃取，合并有机相，旋干乙酸乙酯。然后加入34gDMF和170g水，搅拌1h后抽滤，得到N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，产率80％，hplc纯度98％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(d，J＝3.9Hz，1H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，6.53(t，J＝5.5Hz，1H)，6.36(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.68-3.52(m，2H)，2.60(dd，J＝8.0，3.8Hz，2H)，1.34-1.05(m，3H).

报道二、

(1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取50g邻氨基吡啶置于瓶中，加入50mL无水乙醇；

(2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解后，向步骤(1)中加入56.5mL丙烯酸乙酯；

(3)搅拌片刻，缓慢滴加9mL三氟甲磺酸；

(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应18h；

(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用石油醚洗涤后进行减压浓缩；

(7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶体。

白色片状晶体即为N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，收率80％，纯度99％(HPLC)。

参考文献

[1][中国发明]CN201410136663.63-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法

[2][中国发明]CN201510319624.4一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法