1028486-01-2 / 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸的制备

背景及概述^[1][2]

肺癌根据组织病理学主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，其中非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞肺癌，小细胞肺癌细胞相比其它癌细胞生长分裂较快，扩散转移相对较早。肺癌严重威胁人类的身体健康，在我国多项研究示肺癌的发生率和死亡率不断升高，中国在 2015 年估计的新的癌症病例和死亡人数分别为 733/100000 例和 610/100000 例，肺癌的发病率和死亡率在李辉章报道中均居恶性肿瘤首位。Alisertib(代号MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故在此将其音译为“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶(AuroraA)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研究表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞，并且可能会在更低剂量的情况下比之前研究测试的药物更有效。基于评估阿立塞替用于T细胞淋巴癌III期临床研究已经在美国和其它地区展开。阿立塞替(Alisertib)，化学名为4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯 并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

临床研究^[3]

阿立塞替：Mollaoglu 等人研究 MYC 家族基因的基因组扩增在人小细胞肺癌中普遍存在，并在在小鼠肺中 Rb1 和 TP53 缺失的基因工程小细胞肺癌模型中 MYC 的高表达易致肺癌转移。阿立塞替是一种口服极光激酶 A 抑制剂，在一项多国临床二期研究中发现其总缓解率和疾病控制率分别为 21%和 45%，疾病进展时间仅2.6月，53%的患者出现 3~4 级药物不良反应，包括中性粒细胞减少(37%)、贫血(12%)、白细胞减少(12%) 和血小板减少(8%)。非小细胞肺癌目前靶向药物研究集中表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、ALK 重排患者和不存在 EGFR/ALK 异常或突变状态未知的患者。EGFR 突变已被大约存在于 10%~15%的白种人肺腺癌患者中，其中大部分不吸烟。在亚洲人中，EGFR 突变的频率高三倍，最常见的 EGFR 突 变是第 19 外显子缺失(del19)和第 21 外显子 L858R 替换(分别为 45%~82%和 30%)，它们通常称为致敏突变，因为它们赋予酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)敏感性。

制备 ^[1-2]

方法1：以4-氨基:-2-甲氧基苯甲酸酯为原料，通过与氨基腈反应得到中间体4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)；以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮为原料，通过重氮化、卤代和醚化制备得到中间体1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(VII)；中间体(VII)通过Heck烷基化反应和环化反应得到中间体(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VIII)，中间体 (VIII)与DMF-DMA缩合得到(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(IX)，中间体(IX)与中间体(VI)缩合得到阿立塞替(I)。

方法2：一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:备方法：

该制备方法包括如下步骤：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈发生 加成反应生成中间体1，3-二氢-1-羟基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-异苯并呋喃-1-乙腈(III)；中间体(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应得到中间体3-{[1-(4- 氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)；中间体 (IV)与4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)发生环合反应生成中间体4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟 -6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；中间体(V)依次经过还原反应、氧化反应及环合反应得到阿立塞替(I)。

方法3：一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:备方法，

该制备方法包括如下步骤：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲 氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2- 氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)，2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)进行取代反应制得阿立 塞替(I)。

主要参考资料

[1] CN201310316251.6阿立塞替的制备方法

[2] CN201310316151.3阿立塞替的制备方法

[3] Yang Z, Lin C. Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy[J]. 2018.