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二茂铁在有机合成、材料科学、生物医学研究等领域发挥着重要作用。具有平面手性的二茂铁尤其适合作为不对称催化的配体或催化剂。因此，在二茂铁主链上引入平面手性基团有重大意义。中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员团队近日在Cell Press旗下Trends in Chemistry期刊上发表综述，阐述了二茂铁对映选择性C-H键功能化的最新进展：即利用钯、铱、铑、金、铂和镍催化C–H键功能化反应合成平面手性二茂铁。这些研究成果为平面手性二茂铁的设计与合成提供了丰富的依据。
亮点：
平面手性二茂铁作为支架广泛应用于合成高效配体和催化剂；
过渡金属直接催化C-H键官能化为合成平面手性二茂铁提供了一种简单、方便、高效的方法。与非对映选择邻位导向金属化反应(DoM)、对映选择DoM和手性拆分等传统方法相比，该类方案具有显著优势；
适宜催化体系的发展使得从二茂铁制备具有对映选择性的C-C键体系成为可能。廉价金属催化剂的发现进一步提高了此类方案的实用性；
不对称C-H键功能化得到的各种平面手性二茂铁产物为设计和合成不对称催化体系的高效配体和催化剂奠定了基础。
近几十年来，人们对平面手性二茂铁的不对称合成进行了广泛研究。常用的策略包括非对映选择临位导向金属化(DoM)、对映选择性DoM和去对称化。然而，这些方法往往依赖于预先设置的手性助剂或化学计量比的手性碱。由于多数情况下使用了金属有机试剂，官能团耐受性差和原子利用率低等问题阻碍了这些方法的进一步发展。相比之，催化不对称合成反应能够更直接有效地合成平面手性二茂铁结构。
利用Pd(II)催化二茂铁进行不对称C-H键功能化的主要研究如图1所示。2013年，You团队利用空气作为终端氧化剂，实现了二烷基氨基甲基二茂铁衍生物与芳基硼酸的不对称C–H芳基化反应(图1A). 并指出该反应是在内部碱协助下，通过金属化-去质子化协同作用(CMD)选择性裂解二茂铁1a中的C–H键而生成Pd(II)中间体A。然后，中间体A经苯基硼酸金属转移反应转化为中间体B，再还原消除B生成产物3a，同时释放Pd(0)物种及被空气氧化生成Pd(II)物种，完成催化循环。同年，Wu和Cui团队分别使用类似策略，独立报道了不对称氧化Heck反应(图1B). 诸如丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯基环己烷等各种烯烃都适合于该反应，并且产率高，对映选择性好。You团队利用空气为氧化剂，实现Pd催化的二烷基胺甲基二茂铁与二芳基炔烃的不对称C–H环化反应(图1C)。2014年，Wu、Cui等人开发了钯催化二烷基氨基甲基二茂铁与1,2-二酮的对映选择性C–H酰化反应(图1D). 2015年，You团队开发了二茂铁与杂芳烃的不对称二重C–H氧化交叉偶联反应(图1E)，并在2019年进一步研究发现，在Pd(II)催化的二烷基甲基二茂铁不对称C-H/C-H交叉偶联反应中，恶唑和噻唑是合适的底物(图1F). 2020年，Wu、Cui报道了在钯催化邻位烯基化反应中，羧酸可作为弱配位导向基团，以合成平面手性1,2-二取代二茂铁羧酸衍生物(图1G). 2018年，Jin，Xu等人首次使用催化量的L-叔亮氨酸作为手性非稳态导向基团实现二茂铁酮的钯催化对映选择性C–H芳基化反应(图1H)。反应可能于底物10a和L-叔亮氨酸生成C开始，经去质子化和金属络合后，通过CMD生成中间体D。D随后与碘苯氧化加成生成Pd(IV)中间体E，经还原消除得到芳基化物F，并释放Pd(II)催化剂。最后，亚胺经过水解步骤生成产物11a和L-叔亮氨酸。
▲图1 Pd(II)催化二茂铁不对称C-H键功能化
近年来研究工作证实Pd(0)催化分子内C–H芳基化反应是一种很有前景的平面手性二茂铁合成方法。2014年，You团队，Gu以及Kang团队分别通过对映选择性分子内C–H芳基化反应合成了平面手性二茂铁。You和Gu团队研究发现，使用BINAP为配体，Pd催化2-溴代苯甲酰二茂铁的对映选择性环化反应可有效地生成相应的芳基化产物(图3A)。在温和条件下，二茂铁衍生物的收率高达99%，目标产物含量高达99%.该反应的可能机理是：首先，Pd(0)催化剂与卤化芳基12a通过氧化加成反应生成芳基钯中间体G，经分子内对映选择性C–H活化反应后，生成平面手性环钯中间体H。H经还原消除生成环化产物13a，同时Pd(0)催化剂再生。2014年，Liu，Zhao等人利用TADDOL衍生的亚磷酰胺配体，获得了高产率且具有对映选择性的产物(图2B). 2015年，You和Gu团队通过钯催化分子内C–H芳基化反应，高效合成了平面手性二茂铁吡啶衍生物(图2C)，并进一步研究了合成平面手性二茂铁分子内C–H烯基化反应(图2D). 2018年，Duan团队发表了钯催化二茂铁硫化物不对称C–H芳基化反应的工作(图2E)，制备了一系列手性二茂铁噻吩类化合物，产率高、对映选择性好。同年，Zhu，Luo等人使用Pd催化对映选择性亚氨基C–H键活化反应，获得一类新的平面手性吡啶[3,4-b]二茂铁(图2F). 2020年，Liu团队开发了一种高效的平面手性二茂铁基吡咯烷酮合成方法，该方法利用BINOL衍生的手性磷酰胺为配体，通过钯(0)催化，实现碳钯化/不对称C–H烯基化(图2G).
▲图2Pd(0)催化二茂铁不对称C-H键功能化
2014年，Shibata团队使用手性二烯为配体，利用异喹啉-2-基导向基团抑制二次烷基化反应，首次实现了Ir催化二茂铁与烯烃的不对称C–H烷基化反应(图3A)，并初步提出催化循环策略。首先[Ir(coe)2Cl]2所产生的Ir和手性配体与26a的N原子配位，形成中间体I。通过氧化断裂配体芳基的邻位C–H加成金属得到中间体J. 然后，将烯烃插入到Ir–H键中，得到物种K。最后K经历还原消除得到平面手性产物27a，同时释放Ir(I)与底物配位生成的I进行下一次催化循环。2015年，Shibata等人在脱氢偶联反应中利用手性二烯烃，获得产率高和对映选择性好的硅烷化产物(图3B)。同时，He和Murai/Takai分别独立地证明手性双膦配体可用于不对称脱氢反应硅烷化反应。该反应首先得到硅铑物种M，经对映选择性C–H裂解后生成平面手性中间体N，最终经还原消除得到苯并硅基二茂铁产物29，实现铑催化剂再生。2018年，Zhao团队开发了一种2-二茂铁基取代酚硅醚的不对称脱氢C–H硅烷基化反应，合成了含六元硅环的对映体平面手性二茂铁结构(图3C)。
2019年，You，Gu等人报道了Rh(I)催化硫代双烯酮导向的二茂铁对映选择性C-H键芳基化反应。使用商品化芳基碘为偶联剂，生成产率高、对应选择性好的平面手性二茂铁(图3D). 在温和的反应条件下，使用芳基卤化物，利用对映选择性Rh(I)催化吡啶，实现二茂铁C–H芳基化反应，高效制备了平面手性二茂铁(图3E). 该反应过程首先是含有单磷酸酯配体的Rh(I)催化剂与26a的N原子配位，形成络合物O。通过叔丁醇辅助脱质子化进行可逆金属环化加成反应得到中间产物P。然后，氧化加成芳基卤化物与中间体P得到Q物质。随后，Q还原消除得到平面手性二茂铁34a，同时释放Rh(I)催化剂完成催化循环。
▲图3 Ir/Rh催化二茂铁不对称C-H键功能化
过渡金属催化分子内环异构化是合成菲和螺旋烯的一种有效方法。Urbano和Carreño开发了一种用于合成芳香族三环二茂铁的对映选择性Au(I)催化环异构化反应(图4A). 同年，Shibata团队使用类似方案，用Pt/(S,S)-Ph-BPE为催化系统，合成平面手性二茂铁(图4B). 2019年，Shibata和Ito利用类似的策略，使用手性阳离子Pt催化剂实现了对映选择性合成含氮卓环平面手性二茂铁的构建(图4C).
▲图4 Pt/Au催化二茂铁不对称C-H键功能化
过去几年对Ni催化C–H活化反应开展了广泛研究，但鲜有关于平面手性结构的报道。最近，Ye团队首次利用Ni催化剂催化双重C–H键和炔烃发生不对称氧化环化，提出了一种高效合成平面手性二茂铁酰胺衍生物的方法，并证明了大尺寸BINOL二苯醇衍生的SPO使Ni-Al共催化剂对反应起关键作用(图5). 作者提出该反应由Ni和Al同时与双功能SPO发生协同作用。之后，原位形成的催化剂与底物配位活化C–H键，生成中间体V。随后，炔烃插入，所生成的中间体经过还原消除生成副产物41，或发生二次C–H激活，通过SEAr机制生成中间体X。炔烃第二次插入中间体X和随后的还原消除反应最终生成目标产物40a.。
▲图5 Ni催化二茂铁不对称C–H键功能化反应
过渡金属催化对映选择性C-H官能化反应是一种直接、便捷、高效的合成平面手性二茂铁的方案。本文中综述了二茂铁直接不对称C-H键功能化的最新进展。与传统的方法相比，这些方法在构建平面手性分子时更具优势。目前为止，尽管取得了可嘉成果，但这一领域仍处于初级探索阶段，面临诸多问题。例如，二茂铁对映选择性C-H键官能化还不是合成手性配体和催化剂的常用策略；如何利用这些新方法设计更高效的平面手性二茂铁配体和催化剂；二茂铁的高对映选择性C-H官能化形成碳杂原子键(如C-N、C-S和C-P)的报道很少；高区域选择性二茂铁的合成，如1,3-二取代或1,1’-二取代二茂铁，也是该领域的一个发展机遇。此外，反应的进行通常需要高的催化剂负载量，这会阻碍其进一步应用。为应对这些挑战，利用对映选择性C–H官能化更有效地合成平面手性二茂铁的研究会持续进行，更具实用性的催化体系终将会解决问题并实现应用。
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