101831-37-2/地克珠利的合成方法

地克珠利是由比利时杨森开发的非离子型抗球虫药，于1992年在欧洲上市。鸡球虫是造成养殖业重大损失疾病之一。球虫是在全世界分布的一种寄生虫，据统计每年因为球虫病造成的损失达到22多亿美元。地克珠利是新一代化学合成的抗球虫药，与传统药物相比具有高效、广谱、安全、无残留、稳定等优点，被认为是目前世界上最新、效果最好的抗球虫药之一。

合成方法

由于地克珠利抗球虫的优越性能，已经引起国内外的关注，但是国内外报道的合成路线步骤较多，有些物料难获得，整体收率不高，并且国外报道的路线经过两步柱层析，工业上难实现，成本较高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。因此，如果能开 发出一条工业上简单易行、收率高、成本低的路线，不仅会获得显著的经济利益，还具有重要社会意义。

文献报道地克珠利的合成是 2,6-二氯对硝基苯胺（物料1)或是3,4,5-H氯硝基苯（物料2)为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。国内、外工艺的主要区别在中间体3后的步骤中。

国外报道路线中间体3经过重氮化后与氯己醜胺基甲酸己醋偶合，柱层析得到 6a，在己酸、己酸轴存在下回流环合得到7a，经过水解后，高温脱駿经过柱层析制得最终产 品，总体收率30%左右。该合成工艺有两步涉及柱层析操作，不适合工业大生产；同时，中 间体氯己醜氨基己酸甲醋不易获得，自己制备需要使用高毒、高腐蚀性的氯己酸，安全性存 在隐患，废液处理压力变大。

制备方法

一种地克珠利的制备方法，其特征在于， 第一步98 %浓硫酸中，加入亚硝酸钠溶解后加入2,6-二氯-4-硝基苯胺，滴加冰乙酸， 搅拌制备2,6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液，具体的反应式为：

在另一反应瓶中加入氯化亚铜，37%浓盐酸，滴加上述重氮盐溶液，制备3,4, 5-三氯 硝基苯，即中间体1，具体的反应式为：

第二步在50 %的氢氧化钠溶液中，加入四丁基溴化铵，3,4, 5-三氯硝基苯和四氢呋 喃，滴加对氯氰苄和四氢呋喃的混合液，制备2,6-二氯-(4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈，即中 间体2,具体的反应式为：

第二步以甲苯为溶剂，加入2,6-二氯-(4-氯苯基）_4_硝基苯乙臆、20%氢氧化钠水 溶液，分批加入保险粉，制备4-氨基-2,6-二氯-(4-氯苯基）苯乙腈，即中间体3,具体的 反应式为:

第四步将中间体3加到37%盐酸溶液中，降温至0-5°C，分批加入亚硝酸钠固体，搅拌 0. 5h-lh后，将氯化亚锡的浓盐酸溶液滴入反应液中，控温低于5°C，搅拌反应0. 5h-lh，调 节溶液PH在6-9之间，制备4-(4-氯氰苄基）-3, 5-二氯苯肼，即中间体4,具体的反应式为：

第五步中间体4加到丙酮中，搅拌溶解后加入氰酸钠加热回流约4h，降温至室温，得到 中间体5反应液；直接向该反应液中加入冰醋酸升温至内温90-105°C，滴加乙醛酸，反应约 4h，降温至室温，加入一定量的醇，搅拌析晶，抽滤，水洗得白色固体地克珠利，具体的反应式为：

本步骤所述醇为正丁醇、异丙醇等。