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101827-46-7 / 盐酸布替萘芬的合成

背景及概述[1][2]

盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药,具有独特的抑制真菌和杀灭真菌地双重作用,在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性,导致真菌体内角鲨烯蓄积和麦角固醇合成不足:(1)角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用,可致真菌快速死亡,表现出杀菌活性;(2)麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分,其合成不足使真菌生长受抑制。

相对于传统多烯类和唑类抗真菌药,盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点,具有较大的市场需求。国内外报道的合成路线有以下三种:

1.合成路线一

盐酸布替萘芬的合成

本合成路线的收率为86%。因为该法以DMF为反应溶剂,毒性大,沸点高,难回收;生产周期长;制备对叔丁基溴苄时副产物多、污染大、成本高、反应时间长,一般不建议使用。

2.合成路线二

盐酸布替萘芬的合成

本合成路线的收率为72.8%。该法以甲苯为反应溶剂,毒性大而且该法收率低。

3.合成路线三

盐酸布替萘芬的合成

该合成路线的收率为60%,但是以DMF为反应溶剂,毒性大,沸点高,难回收,而且该法收率低,生产周期长。

以上3种合成路线均使用了毒性较大的有机溶剂如DMF、甲苯,对环境污染大,且生产周期较长,收率较低。

作用机制[1]

盐酸布替萘芬为苯甲胺衍生物,其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶,干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成,影响真菌的脂质代谢,使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。

应用[3]

盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药,具有独特的抑制真菌和杀灭真菌的双重作用,盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性,致真菌性内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用,可致真菌快速死亡;而麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分,麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。

盐酸布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂,表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是,盐酸布替萘芬不抑制细胞色素P450酶,不影响肾上腺及性腺激素合成。相对于传统多烯类和唑类抗真菌药,盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点,具有较大的市场需求。

不良反应

临床上现有的盐酸布替萘芬搽剂存在如下不良反应:局部刺激、红斑、灼热感、刺痛感、接触性皮炎等。分析主要的原因在于搽剂中含有较大量的乙醇(重量百分含量一般为10%-30%),乙醇本身对皮肤具有较大的刺激性,尤其是当对乙醇过敏的患者使用时,出现上述不良反应的几率更高。此外,一般使用盐酸布替萘芬搽剂的治疗疗程较长,长期使用含有较大浓度乙醇的外用制剂不利于皮肤过敏患者的康复。

制备[2]

盐酸布替萘芬的合成

取N-甲基-1-萘甲胺77g、聚乙二醇-60060g、5NNaOH溶液200ml,加热至95℃,慢慢滴加对叔丁基氯苄82g,滴完,保温反应3h,降温,加氯仿300ml萃取,水洗3次,加入6NHCl150ml,测pH为2左右,分去盐酸,水洗至中性,蒸去氯仿,加300ml乙酸乙酯回流,过滤,乙醇-丙酮重结晶得134g产品,收率86.5%,MP:211~215℃。

试验数据:

通过元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、质谱、单晶X射线衍射,对通过本发明实施例所制备产品进行了结构确证。

元素分析试验结果为:化合物中含碳78.00%、氢7.97%、氮3.96%、氢10.17%。

核磁共振氢谱(1H-NMR,CD3OD)试验结果为:δ:4.869(s,2H,-CH2-naphthaline),2.797(s,3H,N-CH3),4.485(s,2H,-CH2-phenyl),1.341(s,9H,-C(CH3)3),7.499~8.014(m,11H,苯环或萘环)。

核磁共振碳谱(13C-NMR,CD3OD)试验结果为:δ:31.936(C-O),36.032(C-2),41.049(C-8),56.856(C-9),61.620(C-7),127.107(C-4),132.601(C-5),155.294(C-3)。

红外光谱(IR,KCl,cm-1)试验结果为:3047.41(芳环),2959.95(CH3),2903.74(CH2),1513.82(C=C或芳环),1409.44(CH2-N),1395.87(CH3),1395.98(CH),799.25(芳环),776.77(芳环),各峰归属与文献报道一致。

质谱(EI-MS)试验结果为:m/z317.4(M+),与理论值一致。

单晶X射线衍射衍射试验结果为:化合物分子式应为C13H27N·HCl,分子量为353.94,晶体密度为1.122g/cm2,晶态与文献报道一致。

通过以上结构分析,确定该化合物为盐酸布替萘芬,分子式为C13H27N·HCl,分子量为353.94。

主要参考资料

[1]周莹, 欧阳五庆, 郑星星, 宋冠男, & 郭建军. (2014). 盐酸布替萘芬纳米乳的制备及其质量评价. 全国动物生理生化第七届全国代表大会暨第十三次学术交流会.

[2]王秀敏, 李海英, 高昱, 魏义花, & 杨爽. (2018). 1%盐酸布替萘芬乳膏治疗浅部真菌病343例. 中华皮肤科杂志, 38(4), 953-962.

[3] 周培媚, 苏晓杰, 路永红, 向丹黎, 陈前明, & 刘兰等. (2009). 盐酸布替萘芬软膏治疗浅部真菌病疗效观察. 中国皮肤性病学杂志, 23(8), 537-538.