10118-90-8 / 米诺环素的作用与用途

背景及概述^[1]

盐酸米诺环素为半合成四环素类广谱抗生素，具高效和长效性，在四环素类抗生素中，本品的抗菌作用最强。抗菌谱与四环素相近。对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。近年来由于滥用四环素类抗生素，现大多数常见革兰阳性和阴性菌均对本品耐药。本品的作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。2.毒理：本品能导致实验动物(大鼠、狗和猴)的甲状腺变为黑色。大鼠给予本品进行慢性治疗，结果导致甲状腺肿，甚至甲状腺瘤。本品亦能导致大鼠和狗的甲状腺增生。

产品

作用与用途^[2-3]

米诺环素为半合成四环素类抗生素。其抗菌作用与多西环素相似，具有高效、长效作用，四环素类中以本品抗菌作用最强。对敏感菌比四环素强2～4倍，抗菌谱与四环素相近，具有高效、长效性，在四环素类中，其抗菌作用最强。特别对耐药菌株有效，包括对四环素、青霉素类耐药的菌株，如金葡菌、链球菌、大肠杆菌等，尤其是耐甲氧苯青霉素、多西环素的耐药菌，对本品仍然敏感。口服吸收迅速而较完全，不受食物影响。脂溶性高，可向许多组织和体液中移行，在唾液、泪液中也有较高浓度。多在体内代谢，尿中排泄相对较少。临床主要用于立克次体和支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱及布氏杆菌病。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的感染也有效。对淋球菌、梅毒螺旋体、雅司螺旋体、李斯特菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌感染，当对青霉素不敏感时，也可试用本品。对链球菌敏感菌株的感染也可应用。也可作为阿米巴病的辅助治疗。

药代动力学^[2]

本品在四环素类脂溶性最高，口服吸收完全，且不受食物的影响。一次口服0.2g，2～3小时达血药浓度峰值，平均为7mg/L(0.8～22mg/L)，但个体差异较大。血浆蛋白结合率为76%～83%。体内分布广泛，可进入甲状腺、肝、肾、肺和胆汁，尿中浓度比血中浓度高10～20倍。能透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度比血液中浓度高。能透过胎盘进入胎儿循环，也能进入乳汁。半衰期为10～17小时，大部分药物从尿中排出，约34%从粪便中排出，其中原形药从尿中排出10%。

适应症^[2]

临床主要用于耐药菌引起的呼吸系、泌尿系、皮肤和软组织感染，以及脑膜炎及其带菌者、慢性骨髓炎、胆囊炎、淋病等。

用法与用量^[2]

口服：首剂0.2g，以后每12小时1次，每次0.1g。

不良反应^[4]

1.一般不良反应：米诺环素可引起恶心、呕吐、腹泻、眩晕、共济失调、颅内压增高、色素沉着等，但停药后多可缓解。胃肠症状发生率较第一代四环素药物有显著降低，进食时服药可减少这些不良反应发生。前庭症状发生率约3.4%，治疗早期即出现，可能与药物脂溶性、易通过血脑屏障有关，女性多见。色素沉着可累及皮肤、甲、骨骼、甲状腺、牙齿、口腔猫膜、巩膜及心脏瓣膜等。推测色素形成可能是经过类似于黑素形成的聚合过程，米诺环素被氧化后变成黑色代谢产物在组织中蓄积。皮肤及口腔猫膜色素沉着停药后可恢复，其他部位色素沉着多不可逆。有报道国使用Q开关绿宝石75nm波长激光治疗有效，维生素C或其他抗氧化剂联用有一定预防作用。

2.严重不良反应：米诺环素可引起一些严重不良反应，如血清病样综合征、超敏反应综合征，表现为发热、皮疹、关节痛、淋巴结病等。与血清病类似，但无循环免疫复合物存在，推测与其代谢产物参与变态反应有关。长期服用米诺环素还可诱发自身免疫反应，如红斑狼疮、自身免疫性肝炎。发生机制不明，有学者推测可能是其抗细胞凋亡作用不完全导致了自身免疫。患者ANA阳性率达82.2%，血清抗核周细胞浆抗体(p-ANcA)阳性率达67%，而抗组蛋白抗体阳性少见，p-ANCA可作为监测的早期指标圈。米诺环素诱发狼疮的预后较好，停药后症状很快缓解。自身免疫性肝炎可与狼疮伴发，青年男性易感。建议长期服用米诺环素的患者应在医生监督下定期检测肝功能和免疫学指标。

注意事项^[2]

肝、肾功能不全者慎用，8岁以下小儿、孕妇、哺乳期妇女禁用，第八对颅神经衰退的老年人慎用。其他同四环素。

制剂与规格^[2]

片剂或胶囊剂(盐酸盐)：0.1g。

制备^[5]

一种盐酸米诺环素的制备方法：

粗品制备：将米诺环素有机溶液升温至85℃，然后减压浓缩，压力控制在-0.01MPa，减压浓缩结束，得到米诺环素粗品0.5kg。

酸化除杂：在米诺环素粗品中依次加入纯化水4L、次氯酸钠15g和10%的盐酸进行溶解，得到的米诺环素溶液pH控制在3.5。然后用20%的氢氧化钠溶解调节米诺环素溶液pH至8.5，降温至0℃，静置150min后过滤得到固体米诺环素0.46kg。

有机溶剂萃取和反萃取：在上述固体米诺环素中加入1.38L丙酸乙酯，溶解后加入纯化水4L，用10%的盐酸调节pH至3.5，分层后静置60min，分液得到米诺环素水溶液。

脱色：在米诺环素水溶液中加入改性沸石10g，搅拌并静置60min后过滤。

降温结晶、干燥：将脱色后的米诺环素溶液缓慢降温至0℃。降温过程中使用20%的氢氧化钠调节pH至8.5，并且加入纯化水，流速控制在3L/h。pH调节结束，停止加入纯化水。搅拌40min并静置240min，过滤，得到固体米诺环素0.44kg，加入纯化水13.2L，盐酸调节pH至3.5，溶解后经喷雾干燥得到盐酸米诺环素。

米诺环素总提取收率：86%。经检测，盐酸米诺环素有效含量为91.2%。

主要参考资料

[1] CN200810111858.X盐酸米诺环素缓释滴丸及其制备方法

[2] 实用药物手册

[3] 新全实用药物手册

[4] 米诺环素应用新进展

[5] CN201810234213.9一种盐酸米诺环素的制备方法