100848-70-2 / 2-甲氧基-4-甲基吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2-甲氧基-4-甲基吡啶是一种有机中间体，可由2-氯-4-甲基吡啶与甲醇钠亲核取代制备得到。

制备^[1]

将2-氯-4-甲基吡啶(20g，0.156mol)和NaOCH3(9.3g，0.172mol)在 DMSO(200mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将该溶液加入到H2O中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用H2O(300mL)、盐水(300mL)洗涤有机层，并且干燥，浓缩，得到2-甲氧基-4-甲基吡啶(9g，46%)。LC-MS：124[M+H]+，tR=1.21分钟。

应用^[2-3]

应用一、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用于制备具有下述结构的作为HPK1抑制剂的3-羰基氨基-8-氨基异喹啉化合物。

造血祖细胞激酶1(HPK1)是树突状细胞激活以及T细胞和B细胞应答的负调控因子的一个实例，可以靶向它以提高抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，相信HPK1通过使Ser376处的SLP76(Di Bartolo等(2007)JEM 204:681-691)和Thr254处的Gads发生磷酸化从而降低信号传导微簇的持久性来对T细胞激活进行负调控，从而募集与磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白，从含LAT的微簇中释放SLP76-Gads-14-3-3复合物(Lasserre等(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1还可以响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素E2而被激活，从而促使肿瘤细胞逃离免疫系统。

应用二、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用制备具有下述结构的BRD4抑制剂。

BRD是一类能够特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸(Acetylated lysine,KAc) 的蛋白结构域。人体内发现的61种BRD存在于46种蛋白中，根据其功能的不同，被划分为8大家族，其中溴结构域和超末端结构蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)属于BRD家族的第2类，包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。BRD4蛋白具有2个串联的溴结构域BD1和BD2。BET蛋白通过识别乙酰化赖氨酸(KAc)，并招募不同的转录调节因子，如正性转录延伸因子 b(P-TEFb)来调节靶基因的表达。BET抑制剂在临床研究中呈广谱性，在抗肿瘤、心血管疾病、抗炎及男性避孕等方面均有疗效。特别是BET家族中的BRD4作为表观遗传领域的重要靶标，近年来日益受到制药公司和科研机构的高度关注。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2012130780, 04 Oct 2012

[2] [中国发明] CN201980077947.3 8-氨基异喹啉化合物及其用途

[3] PCT Int. Appl., 2019214399, 14 Nov 2019