1003-73-2 / 3-甲基吡啶氧化物的主要应用

背景及概述^{[1] [2]}

3-甲基吡啶-N-氧化物(3-METHYLPYRIDINE N-OXIDE)通常为白色至淡黄色晶体，是吡虫啉、乙虫脒等重要药物合成的中间体。目前，经过3-甲基吡啶-N-氧化物与三氯氧磷反应合成的2-氯-3-甲基吡啶和2-氯-5-甲基吡啶在农药、医药合成方面都有广泛的应用。

3-甲基吡啶氧化物是一种有机化合物，可用于制备2-氯-5-甲基吡啶化合物。2‑氯‑5‑甲基吡啶是生产农药吡虫啉、吡虫清的重要中间体。吡虫啉和吡虫清是一种氯代烟碱类杀虫剂，对害虫具有触杀和胃毒作用，并具有卓越的内吸活性， 是一种高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂，对有机磷类，氨基甲酸酯类 以及合成拟除虫菊酯类具有严重抗药性的害虫具有特效。

应用^[1]

一种2‑氯‑5‑甲基吡啶(I)化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)先将式(II)化合物3‑甲基吡啶氧化物加入到稀释剂中，冷却后，先慢速 滴加亲电试剂，然后是有机氮碱，加入时应有搅拌，稀释剂与亲电试剂和有机氮 碱的摩尔比为1∶1‑10∶1‑10，在‑60‑100℃条件下反应，得到式(III)化合物，式(III)中，X代表脱氯的亲电试剂或脱羧的相应基团；(2)将式(III)化合物与氯化剂以摩尔比为1∶0.1‑20的比例作为反应物，以稀释剂或另外过量的氯化剂为溶剂，在常压或高压，40‑200℃条件下反应，得到式 2‑氯‑5‑甲基吡啶化合物(I)。

举例：

将80g，0.7339mol 3‑甲基吡啶氧化物加入到550g二氯甲烷中，混合物降温 冷却至‑10℃，缓慢滴加206g，1.4679mol苯甲酰氯和148.2g，1.4679mol三乙胺，滴加完毕后，回流搅拌1小时，抽滤，滤液蒸馏除去二氯甲烷，蒸馏分离出 5‑甲基吡啶‑2‑苯甲酸酯。

向上述混合物中加入600ml氯苯，滴加42g，0.2736mol三氯氧磷，升温至回流反应，时间6小时。反应结束，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I) 化合物，收率82.2％。

制备^[2]

图1为工艺流程图。

图中：1--A储罐；2-B储罐；3-3-甲基吡啶和催化剂输运泵；4-双氧水输运泵；5-微 混合器；6-微反应器高温反应段；7-微反应器低温冷却段；8-闪蒸分离器；9-3-甲基吡啶-N- 氧化物产品；10-催化剂回用。

1)称取240g的3-甲基吡啶与2.4g催化剂配制为料液A，称取275g35wt％过氧化氢溶液，用磷酸缓冲液稳定至pH＝4，配制为料液B；其中催化剂为磷钼酸和三氧化钼按质量比 2：1混合而成。

2)控制微反应器高温反应段6的加热温度为75℃，步骤1)中得到的料液A和料液B 分别以50mL/min和2mL/min的流量通入微混合器5中，其中A为连续相，B为分散相，微混合器 5的结构参见专利CN200510012114.9，含有5个平行通道，以10微米的不锈钢多孔介质为分散介质。混合液C在微反应器高温反应段6内的停留时间为4min。经过约2h完成混合及反应 过程，使用超高效液相色谱标定A储罐1中的产品溶液，3-甲基吡啶-N-氧化物的收率达到 82.4％。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110101138.7 一种2-氯-5-甲基吡啶化合物的制备方法

[2] From Faming Zhuanli Shenqing, 108164460, 15 Jun 2018