1122-58-3 / 4-二甲氨基吡啶

【概述】

4-二甲氨基吡啶(英文名4-dimethylamino-pyridine，简称DMAP)是一种高效催化剂，有反应速度快、反应条件温和、反应收率高、溶剂选择范围广、催化剂用量少等许多优点。被广泛应用于精细化工、化学制药、生物化工、农药等行业。

【理化性质】

DMAP为无色结晶,熔点112～ 113℃ (乙酸乙酯或二异丙醚重结晶),易溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷,1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸,微溶于冷的己烷、环己烷和水。 DMAP的溶液或乳剂涂在兔子皮肤上会引起坏死并严重灼伤兔眼的黏膜,应注意避免与皮肤接触,如不慎触及,可用稀酸洗涤。

【制备方法】

1.双吡啶盐法 该方法以吡啶和氯化亚砜为原料,先制得中间体4-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐,再与二甲胺(以下简称DMA)或二甲基甲酰胺(以下简称DMF)反应制得DMAP。目前,国内普遍采用该方法生产,但始终存在产率偏低、操作不便、污染大、三废量多的缺点。其反应式如下:

图1为双吡啶盐法的反应方程式

2.r-吡啶酮法 以r-吡啶酮作原料,与六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反应3～ 4h制得DMAP。该方法的主要原料r-吡啶酮的制备需由草酸二乙酯和丙酮经缩合、水解、氨化、脱羧等步骤,工艺流程复杂,总收率低。其反应式如下:

图2为r-吡啶酮法的反应方程式

3.4-氯吡啶法 以4-氯吡啶为原料,与DMA反应制得DMAP。该工艺流程短、操作方便,但主要原料4-氯吡啶价格昂贵,来源困难。其反应式如下:

图3为4-氯吡啶法的反应方程式

4.4-吡啶磺酸法 以4-吡啶磺酸为原料,在氯化锌存在下,与二甲胺反应制得DMAP。该方法同样存在原料来源困难,价格昂贵,产率低的缺点。其反应式如下:

图4为4-吡啶磺酸法的反应方程式

5.4-苯氧基吡啶法 以4-苯氧基吡啶为原料,在HBr存在下,在200～ 210℃与二甲胺反应制得DMAP。该方法原料来源困难,反应条件苛刻,难以工业化生产。其反应式如下:

图5为4-苯氧基吡啶法的反应方程式

6.4-三甲硅氧基吡啶法 以4-三甲硅氧基吡啶为原料,以HgCl2为催化剂,与二甲胺反应得到DMAP。该方法主要缺点是原料来源困难,催化剂污染大,难治理。其反应式如下:

图6为4-三甲硅氧基吡啶法的反应方程式

7.4-氨基吡啶法 以4-氨基吡啶为原料,与硫酸二甲酯反应得到DMAP。该方法操作简便,但合成收率很低,且4-氨基吡啶价格昂贵,因此,不适合工业化生产。其反应式如下:

图7为4-氨基吡啶法的反应方程式

8.4-氰基吡啶法 以4-氰基吡啶为主要原料,首先与2-乙烯基吡啶季胺化,再与二甲胺反应,最后用碱处理得到高产率,高纯度的DMAP,未反应的原料2-乙烯基吡啶在装置中循环作用。

【应用】　

DMAP作为催化剂，可应用于下列几类反应:

1.酰化反应 DMAP不仅能够催化简单反应物的酰化反应，还能够显著提高一些高位阻、低活性的醇、酚的酰化反应的反应的速率和收率，DMAP作催化剂可使很多酰化反应的产率达到90%以上，且反应条件温和，在室温下即可实现．

2.酯化反应 羧酸和醇的酯化反应需要在较高的温度下进行．而在DMAP催化剂作用下，在室温下即可快速进行．如当氨基酸的酯化反应需在高温下方可进行，但高温下易得到消旋化产物．当加入DMAP时，不仅低温下快速酯化，而且避免了在反应过程中原料和产物的消旋化，大大提高了反应收率．

3.醇和酚的醚化反应 DMAP还可用来催化醇和酚的醚化反应． 例如以DMAP为催化剂催化醇与三苯甲基氯化物的醚化反应，收率可提高20%～30%． 以DMAP为催化剂催化酚与碳酸二甲酯的反应，不仅可避免使用高毒的硫酸二甲酯的使用，而且反应完全，除目标产物外，副产物为 CO2、甲醇，无三废产生． 4.大环化合物的合成 DMAP 催化合成某些天然大环化合物，不仅可以明显地改善反应条件，而且产率及产品纯度都有明显提高．

【用途】

1.DMAP在医药合成中的应用

（1）催化合成三-O-乙酰化红霉素 利用DMAP及弱碱阴离子交换树脂复合催化剂反应，与通常方法相比有简单、快速、收率高的特点。反应时间由10天减少到10小时，收率高达95%。

（2）在炔诺酮醋酸酯合成中的应用 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化剂，可使化合物中的叔醇基团直接酯化，得到高产率、高纯度的酯化产物。以炔诺酮和醋酐为起始原料，用DMAP作酰化剂，直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和，避免由于水解反应而影响产品纯度和质量，操作简便，产率高，得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶。

（3）在苯甲酰苯巴比妥合成中的应用 采用苯巴比妥银盐和苯甲酰氯在无催化剂条件下反应合成，产率约为20％。以苯巴比妥、苯甲酰氯为原料，用DMAP(4-二甲氨基吡啶)作催化剂，三乙胺作为缚酸剂合成苯甲酰苯巴比妥，产率64％，含量99％。

（4）在乙酰螺旋霉素原料药合成中的应用 直接采用 4-二甲氨基吡啶作催化剂，在碱性条件下用酯提取，然后用甲醇脱酰，精制，产品为体内活性大、血浓度高且毒副作用小的单乙酰螺旋霉素。 催化剂用量少，并可减少反应步骤，缩短生产周期 2－3 倍，提高收率，降低劳动强度，有利于劳动保护和三废处理。

（5）在抗哮喘药物环索奈德合成中的应用 在新药合成过程中发现用DMAP作为催化剂，对17α-羟基酯化时有着意想不到的效果。通常情况下，21位羟基与17α-羟基与原酸酯反应成环，再在草酸或稀盐酸下水解得到17位和21位单酯，再酯化，柱层析才能得到。而用DMAP为催化剂，在40℃酯化，副反应11位羟基仅有少量酯化，可在石油醚-乙醚体系中重结晶除去。减少了操作步骤，提高产品的收率。

（6）催化合成苯甲酸苯酯 苯甲酸苯酯在一定条件下可重排位4-羟基二苯酮，是抗肿瘤药物枸橼酸托瑞米芬的关键中间体。苯甲酸和苯酚在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂合成苯甲酸苯醋，反应条件温和，时间短，后处理容易，产率高。

（7）其他 4-二甲氨基吡啶(DMAP)在合成新型具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶、治疗血吸虫病药物α-呋喃丙胺、长效非去极化型肌松药泮库溴铵、原料药水杨酸苯酯、抗肿瘤新药康普瑞汀A-4磷酸酯等具起了重要作用。

2.DMAP在食品添加剂合成中的应用

（1）甜味剂 （2）食用香精 （3）防腐剂 （4）凉味剂 （5）增稠剂 （6）功能食品添加剂

3.DMAP在香料合成中的应用

（1）化妆品香料 （2）烟用香料

4.DMAP在材料合成中的应用

（1）涂料 （2）助剂 （3）液晶材料

5.DMAP在农药合成中的应用

（1）在除草剂上的应用 N-酰基丙氨酸类衍生物具有高效的杀虫、杀菌和除草等生物活性，因其生物活性广泛而越来越引起人们的兴趣．其中5-芳基-2-呋喃甲酸及其衍生物是具有较高除草活性的基团．为了寻找较高活性的新型农药的先导化合物，在丙氨酸的N端插入5-邻氯苯基-2-呋喃甲酸，在其C端连接取代苯胺，采用N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)作酰化的脱水剂，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作脱水促进剂加快反应速率，合成了10种化合物，初步测得结果表明，该化合物具有一定的除草性．DMAP在其合成过程中作为催化剂，起到催化作用，缩短了反应时间，提高了反应速率．

（2）在杀菌剂上的应用 苯并咪唑及其衍生物是广泛使用的农用杀菌剂、植物病毒抑制剂、杀真菌剂和驱虫剂。选择 Et3N 三乙胺作缚酸剂，DMAP 作为催化剂，合成了三个苯并咪唑苯氧乙酸乳糖酯化合物．

（3）在杀虫剂上的应用 DMAP作为酰化催化剂对酰化反应有着极强的催化作用，在杀虫剂的合成工艺中得到广泛的应用． 有机磷杀虫剂合成中最重要的单元反应就是磷酰化反应．4-二甲氨基吡啶可使许多磷酰化反应在较为温和的条件下进行，获得高纯度高产率的磷酰化产物，同时可以缩短反应时间，减少副产物，降低生产成本．使用DMAP或含DMAP的复合催化剂体系，可显著地提高磷酰化工艺的产品纯度和生产效率．DMAP不但对磷酰化有显著的催化作用，对菊酞氯合成拟除虫菊酯亦有明显的催化活性．

【主要参考资料】

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