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121808-62-6 / 匹多莫德的生产工艺和制备方法报道

背景及概述[1]

匹多莫德(Pidotimod),是20世纪80年代由意大利PoliindustriachimicaS.P.A公司研发,于1993年获准上市用于临床,是一种人工合成的免疫促进剂,其结构类似于二肽,化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸;具有抗毒性、抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特点,既能促进非特异性免疫反应,又能促进特异性免疫反应;主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘,治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染,还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成有机体免疫功能低下。目前,已在亚洲、欧洲、美洲等诸多个国家上市。

匹多莫德的生产工艺和制备方法报道

生产工艺[1-2]

报道一、

在冰浴条件下,将L-焦谷氨酸(1.29g,0.01mol)、DCC(2.47g,0.012mol)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g,0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中,搅拌0.5小时后慢慢升温至室温,继续维持搅拌4小时;加入1ml水终止反应,搅拌15分钟后过滤固体,并用适量乙酸乙酯洗涤固体,滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸,室温维持搅拌2小时后,反应液有大量固体析出,分液保留水相;并将水相转入冰浴继续搅拌,4小时候过滤所析出的固体,得到白色晶体粉末(1.46g,收率:59%,纯度:99.81%)。

报道二、

缩合:取L-噻唑烷-4-羧酸叔丁酯190g、L-(叔丁氧羰基)-焦谷氨酸240g溶于3L二氯甲烷溶剂中,搅拌冷却至4℃,滴加加入三乙胺280mL,然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200g和1-羟基苯并三唑一水合物160g,自然升温至室温,反应10小时。反应液分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤,有机相以无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到黄色油状物中间体378g,收率为89.5%。

水解:取上述缩合反应得到的黄色油状中间体360g溶于10%盐酸的二氯甲烷溶液中,反应在室温下搅拌2小时,减压浓缩得匹多莫德粗品205g,收率为88.7%,纯度为98.3%,最大单一杂质小于0.5%,外标含量96.3%。

精制方法[2]

取匹多莫德粗品20g,置于一反应瓶中,然后加入200mL乙腈、2g水、2g硅藻土,升温至86℃溶解完全,并且保温搅拌1.5小时,趁热过滤滤去硅藻土并收集滤液于一反应瓶中,滤饼硅藻土用2mL乙腈洗涤后抽干,合并滤液。

将上述得到的滤液在反应瓶中升温至86℃溶解完全,并且保温搅拌2小时,然后开始以每小时8℃的速率缓慢降温,降至65℃的时候,向其中加入少量晶种,加完后保温搅拌0.5小时,然后继续以上述速率降温,最终降至18℃并在此温度下保温搅拌3小时,然后过滤,滤出母液回收套用,滤饼用20mL事先冷冻至0~10℃的乙腈洗涤,抽干,收集滤饼并将滤饼在85℃,0.100MPa的条件下真空干燥8小时,得18.8g匹多莫德净瓶,收率94%,经检测纯度99.88%,最大单一杂质0.01%,外标含量99.94%。

参考文献

[1][中国发明]CN201410658117.9一种匹多莫德的生产工艺

[2][中国发明]CN201810639982.7一种匹多莫德的精制方法