手机扫码访问本站
微信咨询
5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸是一种有机中间体，可由S-甲基硫脲硫酸盐为原料制备得到。有文献报道其可用于制备磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂和ALK激酶抑制剂。
将 S-甲基硫脲硫酸盐 (30.0 g) 溶解在粘氯酸 (18.3 g) 在水 (430 mL) 中的温热溶液中，然后冷却至 18°C。 在1.5小时内加入三乙胺(33.0克)，同时进行机械搅拌。 第二天向溶液中加入少许浓盐酸，过滤除去生成的焦油。 将溶液进一步酸化至pH = 4，得到固体产物(8.5g，38％)，5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸，产率(8.5g，38％)。 熔点：167-169°C。
5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制备具有下述结构的磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂。
磷脂酰肌醇5-磷酸(PI5P)作为PI的一种特定种类与肿瘤抑制因子ING2和致癌基因AKT的调控有关。磷脂酰肌醇5-磷酸4-激酶(PI5P4K)家族(α、β、γ同种型)促使PI5P转化为PI4,5P2。因此，这些酶代表细胞能够调控内源性PI5P水平所借助的一种方式。已显示具有PI5P4Kβ(PI5P4Kβ-/-)缺陷的小鼠在骨骼肌中表现出增强的胰岛素敏感性和AKT的活化。
因此认为，对PIP5KII-β活性和/或表达的药理学调节在细胞分化、增殖和/或运动受损的病理性疾患(如癌症或炎症)中以及在代谢病症中成为适宜的治疗性干预点。
5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制备具有下述结构的新噻吩并嘧啶衍生物，该类化合物是一种ALK激酶抑制剂。
ALK激酶(或间变性淋巴瘤激酶)是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体亚家族。ALK主要在新生儿的脑中表达，这暗示了ALK在脑发展中的可能作用。
最初ALK以大细胞间变性淋巴瘤中构成性活化的致癌融合蛋白的形式被鉴定。已经具体证明的是，突变的蛋白核磷酸蛋白(NMP)/ALK具有负责其致癌活性的活性酪氨酸激酶域(Falini,B.et al.,Blood,1999,94,3509-3515；Morris,S.W.et al.,Brit.J.Haematol,2001,113,275-295；Duyster et al.；Kutok&Aster)。最近，已在其它类型的人类癌症中鉴定了类似形式的融合蛋白：DLBCL弥散性大B细胞淋巴瘤、IMT炎性肌纤维成细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC癌症是人类当中常见且致命的。此外，已在神经成纤维细胞瘤中发现ALK基因扩增以及活性突变。在健康成人中，ALK表达是低的且仍局限于神经元组织。因此，ALK是许多类型癌症中的治疗靶标(Cheng and Ott,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2010,10,236-249)。
[1] Synthetic Communications, 32(1), 153-157; 2002
[2] [中国发明] CN201880089930.5 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物
[3] [中国发明,中国发明授权] CN201710950612.0 新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途