51-35-4 / L-羟基脯氨酸的制备方法

背景及概述^[1]

L-羟基脯氨酸作为抗病毒药物阿扎那韦的主要原料，具有很高的应用价值。羟脯氨酸呈白色片状结晶或结晶性粉末，微甜，熔点为274℃，易溶于水，微溶于乙醇。L-羟基脯氨酸的生产方法主要有三种：化学法、水解提取法和微生物发酵法。

制备^[1-2]

一种L-羟基脯氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：

步骤一、

将焦谷氨酸醇100g，对甲苯磺酸一水合物16.5g，苯甲醛130g，甲苯350g依次加入2L反应瓶中，加热至70～120℃回流4～6h，减压蒸馏浓缩蒸发掉溶剂甲苯得到油状物，经柱层析纯化得到40.5g TSSA0200-A，HPLC：95％，收率23％；

步骤二、

取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氢呋喃，加入90g MoOPH于2L反应瓶中，氮气保护下降温至-40～-50℃，滴加LiHMDS 240g，反应6～10h，猝灭反应，柱层析得到9.7g TSSA0200-B，HPLC：94.2％，收率：30％；

步骤三、

将TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮气保护下加入50ml四氢呋喃，降温至-15～-20℃，加入0.8g四氢铝锂，升温至室温反应6～8h，猝灭反应，柱层析得到1.5g TSSA0200-C，HPLC：97％，收率：31.7％；

步骤四、

将TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高压釜中，加入0.015g钯炭，通入氢气至1MPa，反应3h，过滤除去钯炭，得到0.82g TSSA0200-D，收率：96.5％；

步骤五、

将TEMPO 0.082g配制成20wt％的溶液，TSSA0200-D 0.82g配制成10wt％的溶液，经泵泵入硅胶柱中反应5～10min，得到TSSA0200-D的溶液，经浓缩结晶得到0.6g L-羟基脯氨酸，收率65.4％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610133099.1 L-羟基脯氨酸的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201510895948.2 一种L-羟基脯氨酸的制备方法【公开】/一种L-羟基脯氨酸的制备方法【授权】