120-72-9 / 吲哚在药物中的应用

概述

“Indole(吲哚)”一词是由另外两个单词“Indigo(靛蓝)”和“Oleum(油)”各自的前三个字母拼凑而成，这是由于吲哚最初提取于靛蓝油染料的缘故。后来，人们发现吲哚在自然界中分布广泛，在于文卡生物碱、真菌代谢产物和海洋天然产物中也能找到它^[1]。作为一种化学药的结构骨架，吲哚以其较高的生物活性，使其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地^[2]。

近日，由亚利桑那大学Njarðarson小组统计的2018年全球药物销售额200强榜单发布，排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奥希替尼)为代表的众多吲哚类经典药物上榜。吲哚是一种芳香杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成，根据并合方式，可分为吲哚和异吲哚两种结构，本文只介绍吲哚类药物。

药物中的应用

以吲哚为结构骨架在药渡数据库中进行子结构搜索，得到533条药物记录，其中上市药物112个。我们对这些吲哚药物的靶点数据进行了分析，发现一些经典的靶点如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等虽然占比较高，但涉及的药物大多年代较远。而最近5年上市的吲哚新药，其靶点较为新颖。由于经典的靶点我们在之前几期文章中已有介绍，因此本文希望更多地展示一些不太常见的靶点。

1. 促性腺激素释放激素受体(GnRHR)

吲哚结构最为重要的治疗领域是抗肿瘤领域，吲哚类抗肿瘤药物约占全部吲哚药物的23.4%。而在26个吲哚类抗肿瘤药物中，以促性腺激素释放激素受体(GnRHR)为靶点的药物有7个，占比最高，达26.9%。作为下丘脑分泌的十肽激素，促性腺激素释放激素(GnRH)是神经、免疫、内分泌三大调节系统互相联系的重要信号分子，对生殖调控的意义重大。虽然GnRH在哺乳动物体内含量极低，然而这种激素起到的作用却不可低估。下丘脑中的GnRH可调控促性腺激素(Gn)的释放；胎盘中的GnRH可调控人绒毛膜促性腺激素(hCG)的分泌；而在肿瘤中，GnRH可抑制癌细胞的增殖^[3]。

因此，人们研发了GnRHR激动剂作为抗肿瘤药物，主要用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等。在吲哚类GnRHR激动剂中，较为经典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林)，二者自上市至今已逾30年，却仍能跻身今年的药物销量Top200榜单上，分别以8.92亿美元和7.52亿美元的年销售额列第152位和180位。

2. 促生长激素释放激素受体(GHSR)

人的个体生长、发育等代谢过程离不开一个重要的内分泌因子，那就是生长激素（GH）。GH的分泌受到生长激素释放激素（GHRH）和生长激素抑制因子（SRIF）等两种下丘脑激素的调节。除此之外，从20世纪70年代开始，人们陆续发现了许多人工合成的小分子肽和非肽物质也可影响到GH的分泌，这些物质被统称为促生长激素释放激素（GHS）^[4]。1996年，Howard等人成功分离出人的GHS-R cDNA，该实验结果证实了GHS在体内以不同于GHRH的信号传导机制来促进GH 的分泌^[5]。

目前，作为GHSR激动剂的在研药物约有15个，而上市药仅2个。其中，唯一一个口服药物即为2017年获美国FDA批准上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate，用于治疗成人生长激素缺乏症。

根据世界卫生组织公布的数据，2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。其中，2型糖尿病的患者的人数占绝大多数。然而，目前用于治疗2型糖尿病的常规药物如胰岛素、双胍类、黄酰脲类等长期控糖水平不够理想，且容易导致低血糖、浮肿和体质量增加等不良反应。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞分泌的促胰岛素，具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛素β细胞再生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收^[6]。目前已被批准上市的GLP-1受体激动剂有10个，均可用于2型糖尿病的治疗。其中2019年上市的由江苏豪森研发的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的单方GLP-1受体激动剂，其中，吲哚结构作为L-色氨酸的侧链出现在该药物中。作为一种长效GLP-1受体激动剂，PEG-Loxenatide对于单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制效果显著，2012年5月启动的一项临床II期试验证明^[7]，每周一次的PEG-Loxenatide 200微克治疗耐受性良好。

2019年6月，美国FDA批准由AMAGPharmaceuticals研发的Bremelanotide上市。该药是一种黑色素受体-4（MC4R）激动剂，用于治疗绝经前女性后天性、广义性性欲障碍。Bremelanotide在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲和含安慰剂对照的三期临床试验研究项目中的表现，总计包括1247名绝经前患者。试验结果表明，两项试验都达到了试验的共同主要终点，接受治疗的妇女性欲指数的评分显著提高的比例为25%，显著优于安慰剂组（17%），同时该药还降低了HSDD带来的焦虑^[8]。

HIV-1跨膜蛋白gp41是由345个氨基酸组成的多肽。作为HIV-1包膜与靶细胞膜的融合过程中的关键蛋白，gp41由于与人类蛋白无同源性，是理想的HIV-1融合抑制剂靶点^[9]。目前，最新上市的gp41抑制剂是2018年获中国CFDA批准的Albuvirtide(艾博韦泰)，由前衍生物药业（南京）研发。该药是一种长效的人类免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制剂，用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者。

一项临床III期试验显示，在与lopinavir或ritonavir联用的为期48周的疗程中，以艾博韦泰代替拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦以及齐多夫定等药物的简化治疗组的疗效不输对照组（病毒DNA负载量<50 copies/mL的患者比例为80.4% vs 66%）^[10]。

癌症发生的一个重要标志是在机体中控制细胞生长的基因失活，而组蛋白去乙酰化是一种典型的导致基因失活得外遗传机制。该机制可通过改变染色质构型使得染色体易位，导致基因转录失调，引起癌症。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可使这种失活得基因重新表达来抑制肿瘤的生长^[11]。

目前，最新的HDAC抑制剂研发成果也属于吲哚类药物。2015年，由诺华公司研发的Panobinostat Lactate(帕比司他)获美国FDA批准上市。该药作为首个用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂，能够在nmol水平上抑制HDACs活性，与硼替佐米和地塞米松联合使用，用于治疗至少先前接受过两次疗法，包括硼替佐米和免疫抑制剂（IMiD）的多发性骨髓瘤患者。