100367-77-9 / 2-溴噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法和应用

背景及概述^[1]

2-溴噻唑-4-甲酸乙酯是一种有机中间体，可由3-溴丙酮酸乙酯和硫脲作为起始物料通过两步制备得到。2-溴噻唑-4-甲酸乙酯可用于制备FXa抑制剂噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物。

制备^[1]

(1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中间体1)的合成

取3-溴丙酮酸乙酯(6.0g,31mmol)，加硫脲(2.3g,31mmol,1.0eq)，于氮气保护下120℃回流反应0.5h，薄层色谱监测至反应完全。将反应液溶于乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到黄色的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,83.0％)。

(2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(中间体2)的合成

在圆底烧瓶中，将二甲基亚砜加热至60℃，加入NaNO₂(7.1g,102.3mmol)与上步所得的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,25.6mmol)，搅拌至完全溶解。将圆底烧瓶置于冰浴中，缓慢滴加含40％HBr(20.7g,102.3mmol)的二甲基亚砜溶液，于冰浴中反应0.5h。薄层色谱监测。反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层。干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离，石油醚重结晶得1.9g，收率32.0％。

应用^[1]

2-溴噻唑-4-甲酸乙酯可用于制备噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物是一种FXa抑制剂。凝血因子Xa(FXa,factorXa)位于人体内、外两条凝血途径的交汇点，对FXa的抑制能够同时切断两条凝血途径，因此FXa已经成为抗凝血药物研发的一个很有吸引力抗凝血药物靶点。合成路线如下：

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410268548.4噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用