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【概述】
氯氮平(clozapine)，化学名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮 ，本品作用于中枢神经系统，具有5-HT2和多巴胺D2双重拮抗作用，是治疗阴性症状效果最好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治疗费用。
【药理学】
1.氯氮平对中枢神经递质受体的作用 氯氮平对中枢多种神经递质受体有亲和性。强亲和性的受体包括:去甲肾上腺素(NE)α1、5-羟色胺(5-HT)1c、5-HT2a、5-HT2c、5-HT6、5-HT7和乙酰胆碱(Ach)M1、H1(组胺)及多巴胺(DA)D4。中等亲和性的受体包括:D1、D2、D3、D5、5-HT1a、5-HT3。它对谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受体和sigma-位点没有亲和性,但对这类神经递质有间接的影响[1]。目前的观点认为,氯氮平的临床特点与其强的D1、D4、5-HT2、α1和相对弱的D2受体亲和性,以及氯氮平对中枢作用的部位的选择性有关。
（1）DA系统 经典抗精神病药对DA2受体的亲和性很强,如氟哌啶醇和氯丙嗪,与D2受体的亲和力分别是氯氮平的30倍和3～8倍。氯氮平对D1受体的作用强,低剂量即可阻断由D1受体激动剂SKF-77434诱发的大鼠的理毛行为。 与其在基底节的效应相反,氯氮平可以增强前额皮质DA的活性,增加DA的释放。这个作用特点可能与其临床治疗效果有关,即氯氮平逆转精神分裂症患者的前额皮质DA功能低下而改善患者的症状。微透析研究表明,长期氯氮平治疗对前额皮质的DA释放有影响,尤其是对投射到前额皮质的中脑-皮质-边缘系统的DA。氯氮平增强前额皮质DA的释放以及其不完全阻断DA受体表明,氯氮平又可能是一种条件性的、选择性的DA受体激动剂。
（2）5-HT系统 5-HT在精神分裂症的发病与抗精神病药的治疗机理中起重要作用。如精神分裂症的阴性症状与5-HT系统功能异常有关,且5-HT与DA系统作用密切,可以抑制投射到纹状体的DA神经元的放电和抑制纹状体内DA的合成和释放。5-HT的降低可以逆转D2受体阻断后的僵直(catalepse)效应,Ritanserin(5-HT2/5-HT1c受体阻断剂)可以缓解神经阻滞剂的锥体外系作用;而氟西汀,由于能增强5-HT的功能,易引起锥体外系反应。许多实验显示,氯氮平有很强的5-HT2受体阻断作用,有人认为这种药理特点与氯氮平的临床疗效有关。
（3）兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸 前还未发现氯氮平对谷氨酸和GABA有直接的作用,但有间接的影响。它可以通过对中枢DA和5-HT系统的影响造成脑内GABA和谷氨酸的改变。如氯氮平能增强前额皮质DA的活性[6]。前额皮质DA的一个重要功能是增强GABA能神经元的放电频率,尸检曾显示精神分裂症患者脑内GABA能神经缺陷,可能是氯氮平通过增加皮质DA的释放增强GABA的活性、代偿GABA能的缺陷而表现出治疗作用。
2.氯氮平中枢作用的部位选择性 氯氮平是一个弱DA受体拮抗剂,却有很强的抗DA效应。它可以通过5-HT机制产生抗DA效应,是否还继发于对其他神经递质受体的作用,有待于进一步探讨。氯氮平对皮质和边缘系统的5-HT2、兴奋性与抑制性氨基酸的受体有影响,而且对这两个脑区的DA受体作用强于对黑质纹状体的DA受体,即氯氮平对中枢作用有部位选择性。
【药代动力学】
口服易吸收,Tmax个体差异明显,1.5-6h。血浆蛋白结合率94%。服药100mg、Cmax为157±67ng/ml,T1/2为3.6-14.3h,作用持续24h以上。治疗7-10天达稳态血药浓度,此时剂量与血药浓度呈线性关系。Vd7.27±2.86L/kg,在肝脏、膀胱、肾脏及肺的分布量较高。有效血药浓度300-600ng/ml。代谢产物主要为N-去甲基及N-氧化氯氮平,活性很低。80%从粪便排泄,20%从尿排泄。
【制备方法】
1.2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(4) 将2(154g，0.8mol)、3(132g，0.96mol)、无水碳酸钾(176g，1.26mol)和DMF(300ml)混合，加热至140℃搅拌反应5h。冷却至室温，加入水(2.5L)，搅拌1.5h。加6mol/L盐酸(约316ml)调至pH1，过滤，滤饼用70％乙醇重结晶，干燥，得浅黄色固体4(202g，86％)。
2.2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸(5) 将4(150g，0.51mol)、活性炭(15g)、六水合三氯化铁(5g，0.018mol)和无水乙醇(900ml)混匀，加热至回流，滴加85％水合肼(102ml，1.78mol)，70℃反应5h。趁热过滤，滤液浓缩，剩余物中加入2mol/L盐酸(约50ml)调至pH4～5。抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体5(106g，78％)。
3.8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮(6) 将5(100g，0.38mol)、二甲苯(450ml)和多聚磷酸(2ml，0.012mol)混匀，加热回流分水21h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤后用正丁醇重结晶，干燥，得土黄色晶体6(76g，82％)。
4.氯氮平(1) 将苯甲醚(55ml)、甲苯(570ml)和四氯化钛(32ml，0.29mol)加至四颈瓶中，搅拌下加入N-甲基哌嗪(126ml，1.14mol)和甲苯(72ml)的混合物，维持内温50～55℃反应20min。加入6(70g，0.29mol)、N-甲基哌嗪(63ml，0.57mol)，加热回流反应4h。冷却至70℃，加入异丙醇(85ml)、硅藻土(6g)和浓氨水(78.5ml)，冷却至室温后过滤，用甲苯(230ml)洗涤滤饼，合并滤液及洗液，加入水(900ml)，分液，有机相用10％盐酸(1L)萃取，向萃取液中滴入1∶1氨水(1.5L)，析出黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，经异丙醇重结晶，得淡黄色固体1(74g，78.1％)。
图1为氯氮平的合成路线
【作用与用途】
非经典抗精神病药,选择性阻滞中脑边缘系统DA受体,对黑质纹状体的DA受体影响较少。对D1受体阻滞作用强,对D2受体的阻滞作用较弱,对D4受体也有拮抗作用。此外,尚有抗胆碱作用、NE能阻滞作用、交感神经阻滞作用、肌松作用和抗组胺作用。氯氮平是较强的5-HT2受体阻滞剂,故有较强的抗精神病作用而EPS较少见,也不引起僵直反应。本药能直接抑制中脑网状结构上行激活系统,有强效镇静催眠作用,用于分裂症,对幻觉、妄想、青春型疗效较好从症状看,除对兴奋躁动、幻觉、妄想等阳性症状有效外,对阴性症状也有较好效果。由于与经典抗精神病药阻断DA受体的作用机理不同,对一些经典抗精神病药疗效不佳的患者,改用本药可能有效。也可用于躁狂发作和改善顽固睡眠障碍。
【不良反应】
1.EPS少而轻。自主神经系统不良反应较多,如多汗、嗜睡、流涎、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、乏力。此外,可有改变、心动过速等。抗胆碱作用也可引起肠麻痹。
2.与剂量相关的不良反应,·常见的有过度镇静、体重增加、唾液过多、心律紊乱、体位性低血压及发热等。以前3种最常见,多发生在治疗初期。氯氮平引起癫痈大发作的风险与剂量有关,低剂量（<300mg/d）时风险为1%,中等剂量（300-599mg/d）时为2.7%,高剂量（>599mg/d）时为4.4%。导致抽搐的风险也与增量过快有关,所以应逐步增量。
3.少见的特异性反应。与经典抗精神病药相比有较多的患者可产生致命的粒细胞缺乏症,该症指粒性白细胞数少于500/mm3。尽管每周一次的血检监测可减少威胁生命的危险,但是其危险性仍较其他抗精神病药要高。氯氮平比其他抗精神病药致TD的可能性要小,而且是治疗TD和迟发性肌张力障碍的一种方法。本药能产生恶性症状群。
【注意事项】
1.抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI类药）,如氟西汀、帕罗西汀,丙戊酸及奈法唑酮可升高氯氮平的血浆水平。并用卡马西平可降低WBC数,增加发生粒细胞缺乏症的危险,故应避免。在氯氮平并用或其他精神性药物的患者中,少数病例有呼吸或心搏骤停,因此需谨慎。
2.若患者原有数低于3500/L或己有骨髓细胞增殖障碍病史,或有氯氮平引起的粒细胞缺乏或减少的既往史,不可用氮氮平治疗。
3.治疗起始阶段氯氮平不良反应可以很重,因此需快速增量、缺乏家庭和社会支持、病情不稳定,或者易于发生体位性低血压或抽搐发作的患者应住院治疗。使用氯氮平治疗前应作WBC分类和计数；治疗最初2月至少每周1次；第3-4月至少每2周1次检查,若有任何感染迹象（如咽喉痛、发热、虚弱无力或昏睡）要立即报告医生,及时处理。
4.严重心、肝、肾疾病患者,昏迷、中毒、谵妄、低血压、癫痛患者,有白细胞或粒细胞减少史的患者禁用。不宜并用诱发白细胞减低的药物,如卡马西平、磺胺类、氯霉素、氨基比林等。
【主要参考资料】
[1]张杏艳. 穴位埋线治疗抗精神病药物氯氮平副作用的机理研究[D].广州中医药大学,2005.
[2]司天梅,舒良.氯氮平的药理学研究进展[J].中华精神科杂志,1997(02):58-60.
[3]王福祥,彭振云.氯氮平的合成[J].中国医药工业杂志,2013,44(10):969-971.