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研究发现，对于其他抗精神病药物治疗抵抗的精神分裂症个体，氯氮平是一种有效的治疗。此外，氯氮平也能有效治疗伴持续性自杀或自伤行为的精神分裂症患者。
氯氮平用于精神分裂症或分裂情感性障碍患者的主要适应证包括：精神分裂症症状对其他抗精神病药物治疗部分或完全抵抗，或者伴有持续性自杀或自伤行为。用于精神分裂症患者的其他临床适应证包括：患者对锥体外系副作用敏感，以及存在迟发性运动障碍的患者。
中性粒细胞减少—氯氮平可能导致威胁生命的粒细胞缺乏，这使得该药在许多国家的使用受限，但中性粒细胞监测能让人们更安全地使用该药。美国FDA要求，美国患者的中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count, ANC)至少要≥1500/μL才能使用氯氮平。但良性种族性中性粒细胞减少患者除外，此类患者的ANC水平往往较低。
存在氯氮平引起严重中性粒细胞减少或粒细胞缺乏(ANC<500/μL)的病史，是再次使用氯氮平的相对禁忌证。由于不同患者之间氯氮平的不良反应和疗效差异很大，需要对每一名患者权衡风险、获益和替代方案，如果不使用氯氮平的危害远超过潜在风险，则可以再次使用氯氮平。再次使用氯氮平时应格外谨慎。许多患者会很快再次出现粒细胞缺乏，但无法通过检测提前发现这类患者。一项研究纳入53例曾出现过氯氮平所致白细胞减少或中性粒细胞减少的患者，再次使用氯氮平时，有20例患者出现另一种更严重、发生更迅速的恶血质。
在美国，根据ANC监测结果继续使用氯氮平比启用氯氮平的限制更多。
良性种族性中性粒细胞减少—良性种族性中性粒细胞减少是非洲裔患者中性粒细胞减少的一个常见原因，对于确诊为该病的患者，启用氯氮平的中性粒细胞阈值更低[3]。对于ANC≥1000/μL的患者，可以开始和继续使用氯氮平。对于这类患者群体，推荐与血液科协作来处理中度或重度中性粒细胞减少。(参见“成人不明原因中性粒细胞减少的评估方法”)
心脏疾病—对于存在心血管疾病危险因素的患者，更全面的基线心血管评估(包括基线超声心动图)可能有所帮助。无症状性左心室功能不全在50-70岁成人中的患病率为3%-5%，在男性、老年人和冠心病患者中患病率更高。
对于有氯氮平诱导心肌炎病史的患者，只有当不使用氯氮平的危害远超过潜在风险时，才能再次使用氯氮平。已有心脏疾病的个体出现氯氮平诱导心肌炎或直立性低血压表现的风险更高；在开始使用氯氮平期间，一旦发生任何(即使是暂时性)心脏损害和功能失常，他们的心脏储备都较少。当氯氮平引发心肌炎后考虑再次使用氯氮平时，或者当氯氮平用于已有心脏疾病的个体时，应在住院密切监测心功能的情况下启用氯氮平。(参见下文‘心血管’和‘心肌炎/心肌病’)
癫痫发作—癫痫发作病史是使用氯氮平的相对禁忌证，在这种情况下，只有当不使用氯氮平的危害远超过潜在风险时，才使用该药。有癫痫发作障碍的个体应在很好地控制癫痫发作后再开始使用氯氮平。对于癫痫发作风险增加的患者，包括酒精使用障碍患者或有热性惊厥或癫痫史的患者，在开始氯氮平治疗时应考虑预防性使用抗癫痫药物。氯氮平启用后，需要密切观察患者，要使用保守的剂量调整方案并监测治疗药物，以避免氯氮平血药水平过高。氯氮平治疗开始后，可能需要对患者行脑电图随访并调整抗癫痫药物治疗。
其他情况—在权衡氯氮平的利弊时，应考虑到氯氮平对代谢的影响。肥胖、糖尿病、血脂异常或动脉粥样硬化性心血管疾病患者使用氯氮平治疗时原本的疾病可能加重，因此原本的疾病需要更积极地治疗。
药理学尚不明确氯氮平治疗难治性精神分裂症的优势背后的药理学机制。
氯氮平与多巴胺D2受体结合松散且短暂。在动物模型中，氯氮平并不会像传统抗精神病药物一样引起僵直或抑制阿扑吗啡诱导的刻板行为；这可能解释了为什么氯氮平相对于紧密结合的多巴胺D2受体拮抗剂(如氟哌啶醇)其导致运动异常的可能性反而更小。氯氮平也结合D1、D3和D5受体，并与D4受体有高亲和力，但尚不清楚这些结合作用的意义。
氯氮平也与组胺H1、毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1和5-羟色胺5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7受体以及α1肾上腺素能受体相互作用。体位性头晕、镇静和食欲增加可能分别反映了氯氮平对α1肾上腺素能受体、H1受体及5-HT2C受体的作用。对5-HT2A和M1受体的作用可能减少运动方面的副作用。
氯氮平吸收良好。首过代谢使其生物利用度降至给药剂量的60%-70%；食物对氯氮平的生物利用度几乎没有影响。在稳态条件下，氯氮平的消除半衰期平均约为14小时，但个体间差异很大。
氯氮平大量通过肝脏细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)系统代谢，并通过尿液和粪便两条途径排泄。CYP 1A2对氯氮平的代谢起主要作用，CYP 2C、2D6及3A3/4起次要作用。诱导CYP 1A2的物质(如香烟烟雾)，将加快氯氮平的代谢。吸烟者可能需要非吸烟者两倍的剂量才能达到相近的血药浓度。抑制CYP 1A2的物质(如茶碱、环丙沙星和氟伏沙明)将减慢氯氮平的代谢，并可能在常规剂量下产生临床毒性。监测氯氮平血浆水平并从小剂量开始逐渐增加剂量，可以避免细胞色素相关的问题。
氯氮平的主要代谢产物——去甲氯氮平，尚未在临床试验中证实存在任何治疗活性。临床实验室会报告氯氮平和去甲氯氮平的血浆水平，但只有氯氮平血浆水平有助于优化剂量。