89786-04-9 / 他唑巴坦与舒巴坦两种酶抑制剂有什么区别？

他唑巴坦与舒巴坦两种酶抑制剂有什么区别？

舒巴坦是第一个合成的砜类β-内酰胺酶抑制剂。与克拉维酸类似，其本质上是Ａ类Β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸的抑制机制绝大部分都是用于舒巴坦。舒巴坦的抑制卜内酰胺酶的机制被证实和克拉维酸类似，因此，许多对克拉维酸来说导致活性降低的基因突变也降低了舒巴坦的抑制活性。他唑巴坦是舒巴坦改造之后得到的强力β-内酰胺酶抑制剂，目前仍是上市的β-内酰胺酶抑制剂中效果优秀，应用前景最好的药物，对它的临床应用研究近年来一直都是该领域的热点。

他唑巴坦钠具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好等优点，是目前最有前途的一种β-内酰胺酶抑制剂，可用于耐β-内酰胺环类抗生素产β-内酰胺酶致病菌引起的中、重度感染，非复杂性及复杂性皮肤及软组织感染(蜂窝织炎、皮肤脓肿、缺血性或糖尿病性足部感染)，产后子宫内膜炎等。近期研究表明，他唑巴坦钠与头孢噻呋钠以1∶8联合对兽医临床的产ESBLs致病性大肠杆菌的最小抑菌浓度值较单药头孢噻呋钠能降低16倍，发挥出明显的抑酶增效作用。他唑巴坦及其钠盐禁用于对青霉素类、头孢类抗生素药物或β -内酰胺酶抑制剂过敏的动物。他唑巴坦难溶于水，既可采用溶媒结晶法，也可采用冻干法制成他唑巴坦钠无菌冻干粉，他唑巴坦钠是他唑巴坦的药用形式，其水合物的制备克服了他唑巴坦钠吸湿性强的弱点。同样，他唑巴坦半水合物是他唑巴坦(酸)的稳定晶型，保留了他唑巴坦钠的抑酶活性，且不具有吸湿性，稳定性优于他唑巴坦钠，毒性极低。小鼠静脉注射的急性毒性实验结果为LD50 > 5000 mg/kg。

他唑巴坦钠与哌拉西林钠的复方制剂已于20世纪90年代在多个国家上市，阿莫西林与他唑巴坦、克拉维酸和舒巴坦配伍使用的体外抗菌活性试验表明，阿莫西林/他唑巴坦的抗菌活性最强，且两种药物的最佳配比为2∶1. 近年来，由于耐药菌株的增多和超广谱β -内酰胺酶的出现，目前三代头孢与他唑巴坦(钠)的复方研究较为活跃。头孢哌酮钠/他唑巴坦钠(4∶1)产品已经上市，头孢哌酮钠/他唑巴坦钠(8∶1)，国内已申报临床。随着抗生素临床耐药菌种类的不断增多，他唑巴坦的开发与应用必将为克服细菌耐药性发挥重要作用。

【药理作用】^[3]

本品又称三唑巴坦，是舒巴坦的衍生物，为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的质粒介导的β-内酰胺酶和变形杆菌、类杆菌、克雷伯菌属等细菌产生的染色体介导的β-内酰胺酶均具有较强抑制作用。抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，对部分染色体介导的Ⅰ型酶也有抑制作用。对铜绿假单胞菌等假单胞菌及沙雷菌的作用甚微。仅有微弱的抗菌活性。

【药代动力学^[2]

关于他唑巴坦药代动力学，大多是与β-内酰胺类抗生素形成复方制剂时一起研宄得到结果的，二者的药代动力学特征相似，联合应用不影响各自体内过程。将相关文献进行归纳总结，结果见于表：

【适应症^[4]

本品与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。

【规格】^[4]

注射剂：0.5g；0.25g。

【用法用量】^[4]

与青霉素类或头孢菌素类联合应用，常用量为每次0.5g，每天2～3次，静脉滴注。

【不良反应】^[4]

本品与β-内酰胺类抗生素同时应用，注射部位疼痛、静脉炎、腹泻、恶心、皮疹等反应偶有发生。偶见一过性嗜酸性粒细胞增多、血清氨基转移酶升高等。极个别病例发生剥脱性皮炎、过敏性休克。

【药物相互作用】^[5]

1．本品与庆大霉素联合对粪肠球菌无协同作用。和某些头孢菌素联合也可对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌和变形杆菌属的某些敏感菌株发生协同作用。

2．体外试验中，本品与氨基糖苷类药物合用，可以灭活氨基糖苷类药物。当本品与妥布霉素合用时，由于哌拉西林他唑巴坦可能使妥布霉素失活，使妥布霉素的药时曲线下面积、肾脏清除率及尿中排泄将分别下降11%、32%和38%。严重肾功能不全患者如血液透析患者，联合应用妥布霉素与哌拉西林时，前者的药代动力学将发生变化。

3．本品与丙磺舒合用，可以使哌拉西林半衰期延长21%，他唑巴坦半衰期延长71%。

4．哌拉西林和羧苄西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林一样，与能产生低凝血酶原症、血小板减少症、胃肠道溃疡症或出血的药物合用时，将有可能增加凝血机制障碍和出血的危险。如抗凝血药：肝素、香豆素、茚满二酮；非甾体抗炎镇痛药，尤其是阿司匹林、二氟尼柳以及其他水杨酸制剂、其他血小板聚集抑制剂或磺吡酮。

5．本品不能与其他药物在注射器或输液瓶中混合。与其他抗生素同用时，必须分开给药。不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血液制品。

【注意事项】^[4]

1. 本品应与β-内酰胺类抗生素合用，单独使用抗菌作用弱。

2. 用药前须做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。

3. 交叉过敏反应：对一种青霉素类抗生素过敏者可能对其他青霉素类抗生素也过敏。

4. 应用大剂量时应定期检测肝肾功能和造血功能。

6. 其他参阅本品与β-内酰胺类抗生素的复方制剂。

【禁忌】^[4]

对β-内酰胺类抗生素过敏者禁用。

【特殊人群用药】^[2]　

由于他唑巴坦与O-内酰胺类抗生素通常联合用药，在使用前，医师应询问患者对β -类酰胺类抗生素与β -内酰胺酶抑制剂有无过敏史，并按常规流程进行皮肤敏感试验，呈阳性者必须禁用；对口服摄取不良的患者、非经口服营养的患者、全身病情恶化的患者，应不予通过饮食摄取维生素K，要充分进行观察。有出血因素的患者，使用本品有增加出血的可能，应予以注意。肝功能不全的患者，应注意对血药浓度的观察。使用本品应定期做血液、肝功能及肾功能检查。在国外，出现过囊胞性纤维症患者对他唑巴坦／哌拉西林过敏性高的报导。

【制备】

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，经溴化、酯化、氧化并脱溴成亚砜后，与三唑反应，再氧化，脱保护基得他唑巴坦。结果：使用30% 双氧水氧化生成亚砜，与2-三甲基硅-1，2，3-三唑反应生成α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。该方法缩短了反应路线，操作简便，总收率24 %。

【主要参考资料】^[6]

[1] 张春辉, 张晓根. β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦研究进展[J]. 中獸醫醫藥雜誌, 2008, 27(4): 74-75.

[2] 李阳, 陈立功, 白国义, 等. β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成[J]. 天津大学学报: 英文版, 2002 (1): 33-36.

[3] 常用新药精汇手册

[4] 新编临床药物学

[5] 仲兆金, 刘浚. β—内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成[J]. 中国新药杂志, 2003, 12(1): 37-39.