18138-03-9 / 2-丙基吡嗪的制备

背景及概述^[1]

2-丙基吡嗪可用作医药合成中间体，可由2-氯吡嗪为反应原料，在乙酸钯、L10·HBF4的作用下反应，滴加丙基溴化锌，从而制得2-丙基吡嗪。

制备^[1-2]

方法一、

将装有磁性搅拌棒并装有特氟龙隔膜的烘箱干燥的螺帽试管装入乙酸钯（2.3mg，0.01mmol），L10·HBF₄（8.3mg，0.01mmol），加入2-氯吡嗪，抽空试管，并用氩气反吹（重复此过程共3次）。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，然后通过注射器滴加丙基溴化锌的THF溶液（2.0mL，0.64M的THF溶液，1.30mmol）。添加后除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌2h，然后用水（5mL）淬灭，并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，真空浓缩，并通过Biotage Isolera纯化，得到所需产物2-丙基吡嗪，为淡黄色油状物（85mg，70％）。（注意：产品易挥发。长时间在高真空下放置该化合物可能导致收率降低。）

方法二：

向搅拌的圆底烧瓶中加入8.0mL 2-氯吡嗪，1.58g乙酰丙酮铁和100mL THF（四氢呋喃）。将其在氮气下搅拌，得到红色溶液。将烧瓶在冰水浴中冷却十分钟。然后开始向烧瓶中添加49mL的氯化正丙基镁，得到深紫色溶液，1.5小时后，在十分钟内加入10mL氯化正丙基镁。再过20分钟后，再加入5mL氯化正丙基镁，搅拌约30分钟后，在7分钟内加入22mL饱和NH₄Cl水溶液。加入另外的7mLNH₄Cl后，停止搅拌并将混合物在室温下在氮气下静置过夜。加入125mLEtOAc和450mL水后，将烧瓶的内容物通过聚丙烯过滤并倒入分液漏斗中，分离各相，并将水相用125mL的EtOAc再萃取两次。合并的有机相通过硅藻土过滤，随后通过旋转蒸发（200mbar，40℃）浓缩，在短程蒸馏之后，将馏出物通过Vigreux柱蒸馏（200mbar，90-110℃），得到9.0g（82.4％收率）的2-丙基吡嗪。

参考文献

[1] Highly Selective Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Secondary Alkylzinc Reagents with Heteroaryl Halides

[2] WO2010107969