486-66-8 / 大豆甙元的生物活性及其在肠内的转化、代谢

生物活性^【1】

1．雌性激素样活性

小鼠实验表明，使子宫增重20mg(给药4天)需要大豆甙元2．5mg，其作用比雌酮小，其相对强度仅为0．75：6900(作用机制参见“染料木素”)，其作用强于染料木素和鹰嘴豆芽素A。大豆甙元的代谢产物4一羟基苯基一2，4一二羟基苯基酮无雌性激素样活性。

2．抗肿瘤作用

具有抑制癌灶血管生成的作用。此可能是大豆甙元抗癌作用的基础。

3．对心血管疾病的作用

大豆甙元通过特异性抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，对参与动脉粥样硬化形成的增殖期内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞、血管平滑肌细胞和血小板等细胞毒作用，抑制细胞粘附、改变生长因子活性、抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的内皮细胞迁移等。同时，大豆甙元作为抗氧化剂可保护低密度脂蛋白免受氧化修饰，从多方面抑制动脉粥样硬化的形成。

由于大豆甙元有雌性激素样活性，作用于肝细胞的雌性激素受体，上调低密度脂蛋白受体，增加其活性，增强了对胆固醇的清除，并通过抑制胆固醇转化为胆汁酸的限速酶(胆固醇一7α一羟化酶)而影响胆固醇自身的稳定。

4．对骨质疏松的作用

抗骨质疏松药物7一异丙氧异黄酮(7一isopmpoxyisoflavone，Ipriflavone)体内可代谢为大豆甙元，该药物在剂量200～600mg／天可有效提高骨质，防止绝经后骨质疏松。

5．抗氧化作用

羟基异黄酮类化合物具有非常明显的抗氧化作用，其抗氧化活性与4^/一OH和5^/一OH有关，酚羟基作为供质子体通过与自由基反应而捕获自由基，终止连锁反应。

6．解痉作用

大豆甙元对小鼠小肠有解痉作用，强度为罂粟碱的1／3。

7．抗缺氧作用

大豆甙元有明显的抗缺氧作用，临床观察表明疗效与葛根总黄酮疗效相似。

吸收

天然的大豆甙元以糖苷形式存在，即：大豆黄苷(daidzin)。当将大豆甙元以lOumol/L浓度加入到Caco一2细胞单层顶侧(黏膜)时，2.0h后顶侧溶液中大豆甙元消失，此时其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共价结合物浓度为1～2umol/L；底侧(浆膜)溶液中大豆甙元及其葡萄糖醛酸苷／硫酸酯共价结合浓度增加，达到给予浓度的15％。

肠内细菌生物转化^【1】

大豆黄苷可被肠内细菌水解为大豆甙元。大豆甙元进一步被肠内细菌代谢为雌马酚(equ01)。其代谢机制为黄酮类化合物C环的D型开裂，代谢机制如下图。将[4—¹⁴C]一大豆甙元口服，在尿中可检出大豆甙元和代谢产物0一去甲基安哥拉紫檀素(0一demethylangolensin)、雌马酚(70％)和4一羟基苄基一2，4一二羟基苯基酮。大豆甙元一部分被肠内细菌转化，一部分自小肠黏膜吸收入血。吸收进入体内的大豆甙元一部分经肠肝循环再次被肠内菌转化，另一部分在肝脏化合形成其他代谢产物以及硫酸酯或葡萄糖醛酸结合体随尿液或粪便排出体外。

分布

给大鼠按40mg·kg-1剂量静脉注射大豆甙元，15min时点以血浆、肝、肺、肾、肌肉分布量最高，心和脾分布量较低，脑组织也有分布。

大豆甙元存在明显的蛋白结合特性，与血浆蛋白的平均结合率为42．2％。比大豆甙元的前体化合物葛根素的血浆蛋白结合率还要高(参见“葛根素”)。

代谢

将大豆甙元与人肝脏微粒体一起温孵培养，可产生六个代谢产物，分别为：6，7，4^/一三羟基异黄酮(6，7，4^/trihydroxyisoflavone，I)、7，3 ^/，4^/一三羟基异黄酮(7，3^/，4^/一trihydroxyisoflavone，II)、7，8，4^/一三羟基异黄酮(7，8，4^/一trihydroxyisoflavone，Ⅲ)、7，8，3^/，4^/一四羟基异黄酮(7，8，3 ^/，4^/一tetrahydroxyisoflavone，IV)、6，7，8，4 ^/一四羟基异黄酮(6，7，8，4^/tetrahydroxyisoflavone，V)和6，7，3^/，4^/一四羟基异黄酮(6，7，3 ^/，4^/tetrahydroxyisoflavone，VI)。用CYP基因重组酶与大豆甙元一起温孵培养，亦可产生6，7，4 ^/一三羟基异黄酮、7，3^/，4^/一三羟基异黄酮和7，8，4 7一三羟基异黄酮。人肝脏微粒体和CYP基因重组酶转化大豆甙元为6，7，4^/一三羟基异黄酮、7，3^/，4^/一三羟基异黄酮和7，8，4^/一三羟基异黄酮是由CYPlA2介导的。

这些代谢产物都是羟基化代谢产物，羟基化位置都发生在芳香环上；I―Ⅲ是单羟基化代谢产物，Ⅳ一Ⅵ是双羟基化代谢产物。其中，Ⅲ是主要代谢产物，I和Ⅱ次要的代谢产物，双羟基化的Ⅳ一Ⅵ是微量代谢产物。它们的结构如图所示。

将大豆甙元与牛瘤胃液在39℃温孵，大豆甙元从开始至温孵6h的浓度为12．92ug/mL；至24h，下降到1．30 ug/mL，在温孵6h可检测到雌马酚，18h时的浓度是16．94ug/mL；至24h，为12．64 ug/mL。

按60mg/kg剂量给大鼠灌胃大豆甙元，在累积24h的尿液中可检出原形药物和二种代谢产物，分别鉴定为：大豆甙元7一O—β—D一葡萄糖醛酸苷(daidzein 7—0一β—D一glucuronide)和大豆甙元4’一氧一硫酸酯(daidzein 4’一0一sulfate，M一3)，如下图示。其中，大豆甙元7一O一8一D一葡萄糖醛酸苷是主要代谢产物，大豆甙元4’一氧一硫酸酯是次要代谢产物。

参考文献

[1] 杨秀伟编著,中药成分的吸收、分布、代谢、排泄、毒性及药效 上册,中国医药科技出版社,2006年8月,第643页