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【概述】
磺胺脒,英文名p-aminobenzenesulfonyguanidine,化学名4-氨基-N-(氨基亚氨基甲基)苯磺酰胺,是一种有用的抗微生物药和医药中间体，是治疗麻风病的首选药物，适用于治疗各型麻风病，可改善临床症状。对一般黏膜病变好转较快，皮肤病变好转较缓慢，神经病变则更慢，故疗程长，易产生耐药性，不易根治，此外，还可用地治疗疱疹样皮炎、红斑狼疮、银屑病、足菌病及疟疾等。
【理化性质】
白色针状结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味，遇光易变色。熔点190一193℃,在沸水中溶解，在水、乙醇或丙酮微溶；在稀盐酸中易溶，在氢氧化钠试液中几乎不溶。加热可溶。
【药理作用】
最早用于肠道感染的磺胺药医.内服后虽有一定量从肠道吸收，但不足以达到有效血浓度，故不用于全身性感染。但肠道中浓度较高，多用于消化道的细菌感染。
【制备方法】
1.对硝基苯磺酰氯、胍盐法 取10份盐酸胍(0.1摩尔)溶于76份水中,调节PH到8~9。将该溶液加热至50一60℃,于此温度并在机械搅拌下缓慢加入25份(0.113摩尔)对一硝基苯磺酰氯。用40%氢氧化钠溶液保持PH在8~9.反应毕,将溶液冷却,滤出固体物。所得对一硝基苯磺酰肌用热水重结晶。取5份(0.024摩尔)对一硝基苯磺酰肌溶于50份沸腾的95%乙醇中,向该溶液加0.5份浓盐酸。溶液加热至回流并加入6份铁粉。将该悬浮液回流3小时时,用碳酸钾碱化,趁热过滤。蒸发出乙醇,对一氨基苯磺酰胍经热水溶解并加入脱色碳重结晶。
图1为磺胺脒的合成路线1
2.对乙酰氨基苯磺酰氯、胍盐法 由p-ASC、硝酸胍、氢氧化钠缩合而得对乙酞氨基苯磺酰胍,再加盐酸或氢氧化钠溶液水解而得磺胺脒。本法和对一硝基苯磺酰氯相比区别在于最终产物磺胺脒苯环上的氨基是采用乙酰化加以保护的,在p一ASC和硝酸肌进行完缩合反应后,再水解脱去保护氨基的乙酰基,而不是通过还原硝基而来的。
图2为磺胺脒的合成路线2
3.双氰胺、磺胺法 这种方法的原理是将胍盐的生成和磺胺眯的生成在一步内完成,采用的原料是铵盐、双氰胺、磺胺,由于是在一步反应中完成,不需要对苯环上的氨基进行保护,所以这种方法过程简单,时间短,减少了NH3的排放,产品质量较高。胍盐是一种重要的医药中间体,它由双氰胺和硝酸铵或盐酸铵熔融反应制得。合成磺胺脒的具体操作如下,双氰胺与NH4Cl加热至熔融,在185一220℃保持25一45min,最佳时间为30一35imn,再与磺胺,碳酸盐熔融,在25min内升温到145~190℃保持6h,产品纯度可达99%。反应方程式如下:
图3为磺胺脒的合成路线3
例：6.24g双氰胺与8.5gNH4Cl加热到熔融,在190一195℃保持3Omin,冷却到155一160℃,加16g磺胺和14gNa2CO3的混合物升温至180℃保持熔点190~191℃,保持4Omin,冷却至140℃,与80ml沸水混合,所得悬浮液冷至40℃,加20%的NaOH水溶液,搅拌冷却到15-18℃过滤,水洗,在加有活性炭的水中结晶,得产品12.8g,熔点190一191℃。
4.磺胺脒还可由对乙酰氨基苯磺酰氯和过量的氰胺化钙缩合得对乙酰氨基苯磺氰胺钙,再与氢氧化钠作用得乙酰磺胺脒,最后在氢氧化钠溶液存在下水解而得。具体操作是将116份重量的p-SAC在20-27℃下,和75份氰化钙溶液混合,混合物在9一H个大气压下,加热到175一185℃,持续6小时,然后冷却到20℃,得到65份的磺胺脒,熔点为190一192℃。
5.磺胺脒也可通过甲酰苯磺酸氰胺的钙盐在l,2一亚乙基二醇存在的情况下加热,转变成其铵盐,再通过碱性水解得到磺胺脒。在O-50℃温度下,将p一ASC和氰氨在Na0H溶液中进行脱乙酰基反应,然后将生成的P-H2NC6H4SO2N(CN)Na和碱性的氨水在120一250℃温度下,在高压釜中反应,生成磺胺脒。具体操作如下:将98份重量的氰氨加入到966份水中,并在两小时内,在25一30℃温度下加入525份的P一ASC,用231份的50%的NaOH水溶液将反应混合液的PH值保持在9.0~9.5,加毕搅拌反应1小时,加入240份50%的Na0H水溶液,将混合物的温度升高到90℃,保持两小时,加入240份的NaCl后得到95%的p一H2NC6H4SO2N(CN)Na。将78.9份的P一H2NC6H4SO2N(CN)Na和48份硫酸铵和9.6份的无水氨和200份的乙醇在150℃温度下高压反应5小时,得到85.5%的含水磺胺脒,熔点是188.6一190.2℃。
【应用】
肠道磺胺药，用于肠炎、细菌性痢疾和预防肠道手术感染。
【注意事项】
1.用量过大，或遇肠阻塞或严重腹水病畜而使吸收多时，也可引起结晶尿。 2.成年反刍动物少用，因瘤胃内容物可使之稀释而降低药效。
【药物相互作用】
1.同时应用尿碱化药，可增强本品在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。
2.不能与对氨基苯甲酸合用，对氨基苯甲酸可代替本品被细菌摄取，两者相互拮抗。也不宜与含对氨苯甲酰基的局麻药如普鲁卡因、丁卡因等合用。
3.对于服用雌激素类的避孕药者，同时长时间应用本品可导致避孕的可靠性减少，并增加经期外出血的机会。
4.与光敏药物合用时可能发生光敏的相加作用。
5.接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。
【主要参考资料】
[1]杨勇. 磺胺脒合成工艺研究[D].浙江大学,2002.