158681-13-1 / 盐酸利莫那班的合成方法

背景及概述^[1]

盐酸利莫那班是一种大麻素受体‑1(CB1)拈抗剂， 通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低人的食欲和烟瘾，可用于肥胖、烟瘾、高血压、血脂异常和2‑型糖尿病和代谢综合症的治疗，同时可以降低胆固醇，具有预防肥胖人群患上心脏病和糖尿病的功效，已于2006年在多个国家上市。

合成方法^[1]

文献报道的盐酸利莫那班的合成主要有以下几种：

方法1(Medicinal Chemistry Research，1995，5(1)，54‑62)：4‑氯苯丙酮经α溴代后与 乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应，经柱纯化后与2，4‑二氯苯胺重氮盐(由2，4‑二氯苯胺 在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后得酯基化合物(1)，经酯水解得羧酸化合物 (2)，再与N‑氨基哌啶成酰胺并成盐得盐酸利莫那班。但该方法需要进行色谱纯化， 且总产率仅12.1％，不适合中试放大。

方法2(EP0656354)：于超低温且无氧条件下，4‑氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)作用后与草酸二乙酯反应，再与2，4‑二氯苯肼反应成腙、环合得1、经酯 水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成盐得盐酸利莫那班。该方法对操作的条件要求苛刻 (无水，无氧，低温)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵，总产率25.5％， 不适合工业化生产。

CN201110089454.7提供一条工艺合理、步骤较少、操作简单、反应收率 较高的盐酸利莫那班的合成方法。本发明采用的技术方案如下：

步骤一：1‑对氯苯基‑2‑硝基丙烯(II)的制备。

对氯苯甲醛(14.1g，0.1mol)溶于无水乙醇(100mL)中，于溶液中加入硝基乙烷 (8.6mL，0.12mol)及2滴哌啶，80℃回流反应12h，溶液浓缩至40mL，静置析晶， 得淡黄色片状结晶15.7g，产率79.2％。M.p＝84.6～85.6℃；ESI‑MS：m/z＝198.0[M+H]⁺。

步骤二：D‑葡萄糖‑2，4‑二氯苯腙(III)的制备。

于2，4‑二氯苯肼盐酸盐(21.3g，0.1mol)溶解于水(150mL)的溶液中加入醋酸钠 (6.6g，0.1mol)及D‑葡萄糖(36.0g，0.2mol)，25℃搅拌12h，甲苯洗涤溶液(30mL×2)， 水层用乙酸乙酯提取(50mL×4)，合并乙酸乙酯层，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤有机 层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得黄色固体26.5g，产率78.2％。M.p＝43.2～46.6℃； ESI‑MS：m/z＝339.0[M+H]⁺。

步骤三：(1R，2S，3R，4R)‑1‑[1‑(2，4‑二氯苯基)‑5‑(4‑氯苯基)‑4‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基]戊五醇 (IV)的制备

由步骤一制备的化合物II(1.97g，0.01mol)及步骤二方法制备的化合物 III(3.39g，0.01mol)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(20mL)中，于混合溶液中加入甲醇钠 (0.54g，0.01mol)，25℃搅拌5d，过滤除去少量不溶物，滤液减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯(2mL)研磨析出固体，过滤得粗品，甲醇重结晶得白色固体粉末3.65g，收率74.8％。 M.p＝145.5～147.0℃；ESI‑MS：m/z＝487.1[M+H]⁺。

步骤四：5‑(4‑氯苯基)‑1‑(2，4‑二氯苯基)‑4‑甲基吡唑‑3‑羧酸(V)的制备。

按实施例3方法制备的化合物IV(4.88g，0.01mol)悬浮于叔丁醇(50mL)的溶液 中，加入30％(w/w)碳酸钠水溶液15mL，室温下搅拌滴加高碘酸钠(8.56g，0.04mol) 与高锰酸钾(79mg，0.5mmol)的水(30mL)溶液，滴加完毕后25℃反应3h，升温至 60℃反应0.5h。冷却至室温，过滤除去不溶物，用二氯甲烷(20mL)洗涤，水层用2mol/L 的盐酸调节PH至2，析出固体，过滤得白色固体粉末3.26g，收率85.4％。熔点209.6～212.2℃；ESI‑MS：m/z＝381.0[M+H]⁺；¹H‑NMR(DMSO‑d6)：δ＝2.23(s，3H，CH3)，7.23 (d，2H，J＝8.4Hz，Ph‑H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz，Ph‑H)，7.57(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz， Ph‑H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph‑H)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz，Ph‑H)，12.91(br，1H， COOH)。

步骤五：盐酸利莫那班(I)的制备。

按步骤四方法制备的化合物V(3.82g，0.01mol)悬浮于25mL二氯甲烷中，加 入N，N‑二甲基甲酰胺(3滴)，冰浴冷却至0℃，滴加草酰氯(1mL，0.011mol)的二氯 甲烷(2mL)溶液，滴加完毕后，25℃反应2h。减压浓缩，残留物加入25mL二氯甲烷， 于5～10℃慢慢滴加到N‑氨基哌啶(1.2g，0.012mol)、三乙胺(1.7mL，0.012mol)和二 氯甲烷(20mL)的混合液中，滴毕，渐渐升至25℃，搅拌反应1h，加入浓盐酸(1.3mL) 剧烈搅拌5min，水(20mL×2)洗二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中通入干 燥HCl气体至pH＝1，析出大量白色固体，过滤得类白色固体，粗品经甲醇∶乙醚＝1∶3 的混合溶剂重结晶得白色固体3.3g，收率66.0％，总收率33.0％。M.P.＝229～235℃(分 解)；HPLC：99.8％；ESI‑MS：m/z＝463.1[M‑Cl]⁺；¹HNMR(DMSO‑d6)δ：1.46～1.59(m， 2H，Piperidine‑H)，1.80～1.82(m，4H，Piperidine‑H)，2.33(s，3H，CH3)，3.34～3.39(m， 4H，Piperidine‑H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz，Ph‑H)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz，Ph‑H)，7.58～ 7.79(m，3H，Ph‑H)，8.59(br，1H，NH+)；11.09(s，1H，CONH)；元素分析(C22H22Cl4N4O) 理论值(实测值，％)：C 52.82(52.73)，H 4.43(4.44)，N 11.20(11.12)。

主要参考资料

[1] CN201110089454.7 盐酸利莫那班的合成方法