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4316-97-6 / 4,6-二氯-5-甲基嘧啶的制备和应用

背景及概述[1]

4,6-二氯-5-甲基嘧啶是一种有机中间体,可由甲基丙二酸乙酯与甲酰胺反应制备得到4,6-二羟基-5-甲基嘧啶,然后再与三氯氧化磷氯代制备得到。

制备[1]

4,6-二氯-5-甲基嘧啶的制备和应用

第一步

首先,将18.9g的28%甲醇钠的甲醇溶液与4.7g的甲酰胺快速混合,并将混合物回流加热,在3小时内向其中缓慢滴加30ml的含有5g甲基丙二酸乙酯的甲醇溶液。将该混合物在搅拌下进一步加热回流10小时,然后冷却,将悬浮液减压浓缩。然后,向残余物中加入10ml水,将其用浓盐酸酸化。抽滤得到的沉淀,减压干燥,得到4,6-二羟基-5-甲基嘧啶。4,6-二羟基-5-甲基嘧啶,2.8克,1H-NMR(DMSO-d6):1.73(s,3H),7.90(s,1H)。

第二步

在0℃下,向反应容器中加入2.8g的4,6-二羟基-5-乙基嘧啶,5.00g的三氯氧化磷和3.3g的二异丙基乙基乙胺,然后在80℃下搅拌2小时。4个小时。然后将混合物冷却,倒入冰水中。将混合物进一步搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层,并先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,然后将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱,得到4,6-二氯-5-甲基嘧啶2.4克。1H-NMR:2.50(s,3H),8.63(s,1H)。

应用[2]

CN201310376770.1公开了一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法,4-氯-5-甲基嘧啶是药物合成中重要的中间体,可应用于苯二氮卓类药物的合成、辣椒素受体(VR1)的合成以及TRPV1的合成。包括如下步骤:向反应器中加入A溶剂,室温搅拌下慢慢加入水合肼,搅拌均匀后再加入水合肼质量0.85~0.92倍量的4,6-二氯-5-甲基嘧啶,升温至60℃~80℃反应至薄层色谱检测反应完全,冷却,抽滤,滤饼用150~180质量份的蒸馏水清洗,烘干至恒重,得4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶;向反应器中加入B溶剂,再加入蒸馏水及4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶,搅拌下加入4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶质量2.2~2.8倍量的氧化汞进行反应,反应温度控制在20~60℃,反应30~40分钟,抽滤,用石油醚洗涤滤饼,所得滤液再用石油醚提取,用无水硫酸钠干燥石油醚层,减压蒸出溶剂,得产物4-氯-5-甲基嘧啶。本发明反应步骤短、产品收率高、操作简单、成本低且安全环保。

参考文献

[1]FromPCTInt.Appl.,2002024663,28Mar2002

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310376770.1一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法