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556-02-5 / D-酪氨酸的制备方法和应用

背景及概述[1]

D-酪氨酸是一种非蛋白源手性氨基酸,在手性药物合成中具有广泛用途。例如,以D-酪氨酸为手性中间体合成的多肽药物阿托西班是一种保胎药,合成的脱乙酰茴香霉素具有抗原虫、抗变形虫、抗真菌、抗肿痛、防止植物真菌病的作用,合成的多肽药物用于恶性肿瘤的治疗具有特殊疗效,还可用于对肺部、中枢神经系统、关节、心内膜、眼、耳、皮肤、肠胃、泌尿系统炎症具有极好疗效的消炎药等。

D-酪氨酸的制备方法和应用

制备[1-2]

报道一、

步骤1: DL-N-苯乙酰酪氨酸制备

将72.4g(0.4mol)DL-酪氨酸和48g 醋酸(0.8mol)加入800ml水中,搅拌溶解。在冰浴条件下滴加64ml(0.48mol)苯乙酰氯。滴加完毕后,60℃下反应过夜。冰浴中冷却至5℃,抽滤,用少量去离子水洗涤固体,干燥后得DL-N-苯乙酰酪氨酸110.2g,收率92.1%。

步骤2: DL-N-苯乙酰酪氨酸酶催化水解

将89.7g (0.3mol)DL-N-苯乙酰酪氨酸加入1000ml水中,用氨水调pH8.0。加入17.9g固定化青霉素酰化酶,30℃下搅拌反应10h。抽滤,除去固定化青霉素酰化酶。滤液用浓盐酸调pH1~2,抽滤,固体用冷水洗涤,烘干得D-N-苯乙酰酪氨酸40.4g,收率45%。

步骤3: D-酪氨酸的制备

将40.4g D-N-苯乙酰酪氨酸溶于200mL 6 mol/L浓盐酸中,N2保护,90℃下水解12h,水解液中加入10g活性炭脱色。脱色液浓缩至40 ml,乙酸乙酯(40ml×3)萃取三次,水层用氨水调pH至5.6,0~5℃下,静置过夜,过滤后滤饼用少量去离子水洗涤,烘干得到D-酪氨酸22.5g,收率为92%,采用HPLC法测得ee为99.9%。

报道二、

在250ml干燥的三口烧瓶中加入100ml无水乙醇,冷却到-10℃,在此温度下 缓慢滴加10ml氯化亚砜,控制反应温度-10~-5℃之间,滴加完毕,加入20gDL -酪氨酸,在20℃下反应两小时后,于70~80℃回流1~2个小时,此时酪氨酸 已全部溶解。减压蒸馏,蒸去全部乙醇,得到酪氨酸乙酯盐酸盐,加100ml去离 子水,冷却至0℃,用25%氨水调节pH值8.5~9.0,析出的晶体经抽滤,干燥得 到DL-酪氨酸乙酯的类白晶体。

称取20.9g(0.1mol)前面制备的DL-酪氨酸乙酯和7.5g(0.3mol)酒石酸于 250ml三口烧瓶中,加入200ml无水乙醇,加热至回流,保温半小时,缓慢冷却至 0℃,搅拌两小时,过滤,干燥,得到非对映体盐,称重并测定其比旋光值。

将得到非对映体盐经多次重结晶至比旋光值不变时,逐渐加入按5N的NaOH溶液中,常温下水解15~30分钟,滴加3N的HCl溶液,调节pH值至5~6,过滤 得到产品D-酪氨酸。

应用[3-4]

应用一、

CN201210045393.9公开了一种丹参素钠的合成方法,全过程无需复杂分离步骤,通过易得的L-酪氨酸酯合成丹参素钠,包括如下步骤:在无水醇溶剂中将L-酪氨酸酯用醛作消旋剂,具有光学活性的羟基酸作拆分剂,反应生成光学纯的酪氨酸酯羟基酸盐;将所述酪氨酸酯羟基酸盐水解同时除去拆分剂,脱去酯基并酸化,得到D-酪氨酸。D-酪氨酸在硝基苯溶液中发生酰基化反应,重结晶得到纯品中间体;然后发生重氮化反应,简单后处理后重结晶得α-羟基酸;α-羟基酸在碱性和30%H2O2条件下,发生Bayer-Villiger氧化,接着简单后处理后酸化再重结晶、成盐,即得丹参素钠。该制备工艺简单,无需经过层析柱这种不适合工业化的操作,从而更适合于重要医药中间体丹参素钠的工业化批量生产。

应用二、

CN201180012935.6报道了一种处理、减少或抑制由细菌引起的生物薄膜形成的方法,所述方法包括:将物品与包含有效量的D-氨基酸的组合物接触,所述组合物实质上不包含所述对应的L-氨基酸,由此处理、减少或抑制所述生物薄膜形成,其中所述D-氨基酸选自由D-丙氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-组氨酸、D-异亮氨酸、D-赖氨酸、D-亮氨酸、D-天冬酰胺、D-脯氨酸、D-谷氨酰胺、D-精氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-缬氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸及其组合所组成的组。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110292491.8 一种制备D-酪氨酸的化学-酶法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200410018049.6 D-酪氨酸的制备方法

[3] CN201210045393.9一种丹参素钠的合成方法

[4] CN201180012935.6用于处理生物薄膜的方法和涂层