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13710-19-5 / 托灭酸的制备及应用

背景及概述[1][2]

托灭酸为非甾体类抗炎药,是一类临床上应用广泛的解热镇痛抗炎类药物,由丹麦GEA公司开发的邻氨基苯甲酸衍生物托灭酸(Tolfenamicacid),其抑制环氧酶COX-1/COX-2的IC50为15.0,表明托灭酸对COX-2有较强的选择性,所以具有较强的抗炎镇痛作用和较小的副作用。

托灭酸的制备及应用

制备[1]

称取100g邻氯苯甲酸和25g氢氧化钠加入到500mL甲基异丁基酮中,加热至回流反应1 h。

称取90 g 3-氯-2-甲基苯胺和20g氧化铝负载的氢氧化钠加入到上步反应所得的反应混合液中,加热回流反应3 h,然后冷却,加入500mL水萃取,分液,水相用浓盐酸酸化至PH值为2-3,继续搅拌1h析晶,过滤,滤饼为托灭酸粗品,将托灭酸粗品用乙醇/ 水混合溶剂重结晶,得到托灭酸精制产品153.4g,收率87.2% 。

应用[2]

托灭酸是通过抑制环氧合酶的产生而发挥解热镇痛的作用,目前临床上主要应用于类风湿关节炎、偏头痛等疾病的治疗近年来,国内外学者对此进行了多方面的研究,发现托灭酸在抑制肿瘤细胞生长、导肿瘤细胞调亡、干扰肿瘤细胞信号转导、调节原癌基因与抑癌基因活性、抑制肿瘤血管形成等也发挥重要作用,对膀腺癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、头颈部肿瘤等多种肿瘤细胞都显示出抑制作用,在抗肿瘤领域展现出潜在的临床应用前景。

药代动力学[2]

托灭酸(TA)被广泛用于多个物种,其药代动力学研究的目标物种有狗、牛、羊、大鼠、猪、人类等。TA在狗体内的吸收较快,肌肉及皮下注射4mg/kg,2h内达到平均最大血药浓度Cmax,皮下注射的Cmax为4μg/mL,肌肉注射的Cmax为3μg/mL。TA在猫体内的吸收速度非常快,注射给药4mg/kg,1h内达到Cmax3.9μg/mL。TA注射后分布到所有的器官中,其中血浆、消化道、肝、肺、肾脏的浓度最大,而大脑中的浓度较低。TA及其代谢产物在任何较大的浓度范围内都不会越过胎盘屏障。TA主要以原型排泄,肾功能不全的狗,TA的清除不受影响,且没有发生积累。HervéP.Lefebvre等人比较8只犬手术性肾衰前后静脉途径单次注射TA(4mg/kg)的药代动力学分布。稳态分布容积(P>0.05)没有改变,平均滞留时间显著降低,血浆蛋白结合变化(≥99%)没有改变。结果表明,肾功能不全能增加肝代谢和(或)改变TA的肝肠循环。急性炎症模型评价TA在反刍动物小牛体内的药效学及药动学,结果显示TA有相对较短的tmax(0.94~2.04h),较高的表观分布容积(1.79~3.20L/kg),半衰期t1/2为8.01~13.50h,消除率Cl为0.142~0.175L/(kg·h)。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权] CN201310500878.7 一种托芬那酸的合成方法

[2]付海宁,王巧玲,殷生章.托芬那酸的药理毒理研究[J].中国兽药杂志,2010,44(08):52-56.