162011-90-7 / 罗非昔布的主要用途

背景及概述^[1]

罗非昔布(rofecoxib)，化学名为4-［4-(甲磺酰基)苯基］-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，商品名为Vioxx，本品是一种选择性COX-2抑制剂，用于治疗骨关节炎，控制成人锐痛和痛经，但胃肠道不良反应如溃疡、出血和穿孔等可显著减少。虽然罗非昔布由于心血管安全风险而撤市，但其优异的镇痛抗炎活性仍然具有很大的研究价值和广阔的应用前景，因此寻找具有更高药理活性或更低毒副作用的罗非昔布衍生物仍然具有重要的研究价值。

药效学^[1]

传统的NSAIDs对COX的抑制无选择性，对COX-1及COX-2都有一定程度的抑制作用。COX能催化花生四烯酸途径中前列腺素的合成，其中COX-2主要介导疼痛及炎症应答，是NSAIDs发挥抗炎镇痛的靶酶；而COX-1涉及到正常的生理活性如胃粘膜保护作用及维持肾血流量。本品可选择性地抑制COX-2，在一重组酶测定中，本品抑制重组COX-2的IC50为1.8×10-8mol/L，而抑制COX-1的IC50为1.5×10-5mol/L，选择性>800倍。在体内的全血测定中，单剂量罗非昔布抑制COX-2的IC50为7.7×10-7mol/L，而将用药剂量增到1000mg后对COX-1仍无抑制作用，相比赛来昔布(celecoxib)对COX-2的抑制有更高的选择性。此外本品还具有解热作用，动物实验证明，1～3mg/kg的罗非昔布和3mg/kg的双氯芬酸在用药70～90min后都能降低由脂多糖引起的发热。

药代动力学^[1]

口服本品25mg的血浆峰浓度(Cmax)为207μg/L，达峰时间为2～3h，AUC为3268μg·h/L。多次用药后，4d后达稳态，其Cmax为321μg/L，AUC为4018μg·h/L。在治疗范围内，Cmax及AUC的值与用药剂量呈正比，而大于50mg/d时，这种正相关将减少，原因是本品的水溶性较低。口服本品12.5，25及50mg后平均生物利用度约为93%。当血浆浓度在0.05～25mg/L内，大药有87%与血浆蛋白结合，口服本品12.5mg及25mg后，血浆清除率分别为8.46L/h及7.2L/h，其稳态表观分布容积分别约91L和86L，稳态时t1/2约17h。本品大部分经肝脏代谢，在尿中未经代谢的<1%，主要代谢物为顺式二氢衍生物、反式二氢衍生物及一羟化衍生物的

葡萄糖醛酸结合物。

用途^[2]

罗非昔布临床用于骨关节炎、急性疼痛和原发性痛经。

用法与用量^[2]

口服：成人骨关节炎，每次12.5mg，每日1次。最大剂量每日25mg。

成人急性疼痛及原发性痛经：每次25～50mg，每日1次。可连服5天。

不良反应^[1]

该药较易耐受，很少出现严重的胃肠道反应如溃疡、出血及胃穿孔。常见的不良反应有上呼吸道感染、恶心、头痛、腹泻、胃灼热、消化不良、腹痛、水

肿、高血压、眩晕、流感样症状、泌尿道感染、鼻窦炎、背痛、体乏及支气管炎等。

药物相互作用^[1]

本品对体液及电解质有影响，所以在合用ACE抑制剂以及利尿剂时应注意，以免本品可能产生拮抗上述两类药物的抗高血压效果。本品对血小板功能没有影响，所以可以与小剂量的阿司匹林合用，但是值得提的是合用后胃肠道不良反应的发生率比单用时要高。本品可以提高锂盐、甲氨蝶呤的血药浓度，合用时应慎重。利福平及非特异性药酶诱导剂可使本品代谢加快。该药主要通过胞质酶还原生成二氢衍生物而代谢，只有少部分经过肝药酶P-450系统代谢，所以与P-450抑制剂如氟康唑等合用时，不太会使本品的血药浓度升高很大，同时本品对氟康唑、泼尼松、泼尼松龙、口服避孕药、西咪替丁、地高辛等的药效学和药动学的影响不大。与华法林合用，有可能引起胃肠道出血及凝血时间延长。

用药注意事项^[1]

使用该药可能引起过敏反应，所以已知对该药或对制剂中的成分有过敏的患者应该禁用。该药与其他NSAIDs有交叉过敏反应，对于阿司匹林过敏的患者应禁用，同时应注意有哮喘史患者会产生支气管痉挛。该药很少出现致死性的胃肠道溃疡、出血及穿孔等，不过对于有胃肠道出血及溃疡史患者、老年人、吸烟者及嗜酒者应密切注意，这些人群引起出血的危险度较高。中度肝功能不全患者AUC大约可增加69%，但药厂没有说明是否需要调整剂量，对于严重肝功能不全者不宜用。老年患者的AUC升高大约34%，黑人比白人要高10%～15%，但单就年龄和人种不需要调整剂量，不过年龄大于65岁的患者起始就应使用最低推荐剂量。

应用本品时，应考虑到对肾脏有可能造成直接的或间接的损害，当患者患有心衰、肝功能不全、有脱水症状，使用利尿剂、ACE抑制剂或血管紧张素抑制剂，或者老年人有更高的危险性。致畸作用定为C级。本品还可能导致胎儿动脉导管过早关闭，所以在妊娠后期应避免使用。动物实验中，本品可以进入乳汁，然而在人体中有待于进一步研究。考虑到对婴儿的安全性，在哺乳期应停止授乳，或者哺乳妇女自己停止使用该药。

制剂^[1]

口服混悬液：含罗非昔布12.5mg/5ml或25mg/5ml。口服片剂：每片含罗非昔布12.5mg或25mg。

制备^[1]

1）1-［4-(甲硫基)苯基］-乙酮(3)

中间体3的合成为典型的傅-克酰基化反应，影响反应收率的因素主要有溶剂、温度等。以二氯甲烷、氯仿和不加有机溶剂所得中间体3的收率分别为96%、95%、75%。溶剂多选用二氯甲烷或氯仿，采用无溶剂法在滴加乙酰氯时大量放热，使反应温度较难以控制，副产物增加，收率降低。二氯甲烷较氯仿沸点更低，生产中极易挥发不易回收，因此选用氯仿做溶剂。对酰基化反应在-5℃、0℃、5℃、10℃的温度下对收率的影响进行了探索，收率分别为90%、98%、86%、72%。

综上所述，对甲硫基苯乙酮以三氯甲烷为溶剂，控温0℃反应约1h，收率98%。将无水AlCl3(6.5g，0.049mol)快速加入CHCl3(50mL)然后置入100mL干燥的三颈瓶中，搅拌，冰盐浴冷至-5℃，再称取乙酰氯(3.82g，0.049mol)混溶于少量三氯甲烷，转入滴液漏斗，-5℃环境下滴入三颈瓶反应液中。称取化合物2(5.08g，0.041mol)溶于5mL三氯甲烷中，缓慢滴入反应液，并控温于0℃，滴毕继续搅至反应完全。(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1，TLC监测至反应完全)。将反应液倾入冰水中边搅边加浓盐酸约13mL，有机层水洗，浓缩蒸出三氯甲烷，乙醇重结晶得白色针状结晶，抽滤得化合物3(6.66g，收率98%)。

2）1-［4-(甲磺酰基)苯基］-乙酮(4)

化合物3首先氧化生成中间体对甲基亚砜基苯乙酮继而被氧化成产物4。通过TLC能清楚的检测到此转化过程。影响收率的因素主要有催化剂的用量、反应温度及后处理方法等。化合物3与催化剂浓硫酸摩尔比为5∶1或6∶1时反应收率较高，增加浓硫酸用量副产物增加，减少浓硫酸用量反应时间延长，收率降低。

温度为60～80℃之间收率较高。反应完全后浓缩，冷至室温析出固体，抽滤、水洗得产物，但母液里仍然残留不少的产物，通过多次结晶仍无法完全得到产物，因此尝试反应完全后冷至室温，搅拌下缓慢加入冰水，即有固体产物析出，通过抽滤、水洗得到产物。此法可使产物基本完全析出，收率达99%，取得较好的效果。化合物3(5.5g，0.033mol)溶于15mL冰醋酸中，室温搅拌下加入30%双氧水(8.5mL，0.0825mol)，搅拌及冰浴冷却下缓慢滴入浓硫酸(1mL，0.0055mol)，滴毕加热至70℃，反应1.5h，TLC监测反应完全，搅拌下缓慢加入足量冰水，抽滤、水洗、干燥得化合物4(6.5g，收率99%)，mp124～125℃。

3）2-溴-1-［4-(甲磺酰基)苯基］-乙酮(5)

化合物4(2.0g，0.01mol)置入100mL三颈瓶中，加入10mL冰醋酸，常温搅拌下滴入1滴48%氢溴酸，搅拌5min。量取0.5mL(0.01mol)液溴溶于5mL冰醋酸中配成液溴-冰醋酸混合溶液，然后装入滴液漏斗。常温搅拌下滴入反应瓶中约10%的量(0.5mL)，体系呈橙黄色。升高温度至55℃，0.5h后反应体系由橙黄变白，降温至25℃缓慢滴入剩余液溴-冰醋酸混合溶液，30min滴完。25℃条件下继续反应2hTLC监测反应完全，将反应液倒入足量冰水中，析出固体，抽滤、水洗、干燥得到化合物5(2.35g，收率85%)，mp129～131℃。

4）罗非昔布(1)

苯乙酸(2.0g，0.015mol)溶于60mLDMF，加入50%氢氧化钠(0.8mL，0.015mol)，搅拌1h，加入化合物5(3.45g，0.0125mol)，TLC监测至反应完全，向反应液中加入3.8mL二异丙胺，于60℃反应4h，再加入2mol/L盐酸调pH至酸性，反应混合物在冰浴条件下搅拌，缓慢滴入少量水即得到大量淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥得目标产物1(3.56g，收率76%)，mp208～209℃；IＲ(KBr)：1747(C=O)，1149(C-O)，

主要参考资料

[1] 罗非昔布的药理及临床研究

[2] 全科医生药物手

[3] 罗非昔布的合成工艺优化