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2，4，5-三氟苯乙酸是一种白色固体，用于合成治疗II型糖尿病的新药sitagliptin的中间体，sitagliptin是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。
步骤1：2，4，5-三氟苄基氯化镁的制备
在250mL的三颈瓶中，氮气保护室温下依次加入四氢呋喃120mL、镁屑(7.2g，0.45mol)，搅拌下先缓慢滴加入1，2-二溴乙烷(0.56g，0.003mol)待温度升至30℃，缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(9g，0.05mol)待温度升至60℃后再继续缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(45g，0.25mol)保持溶液微沸，滴加完毕后回流反应5-6h，待镁屑基本消失，即制得2，4，5-三氟苄基氯化镁。
步骤2：2，4，5-三氟苯乙酸的制备
氮气保护下，向实施例1中得到的含2，4，5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3，每隔3小时加入一次，控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h，然后，将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，虑液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。
步骤1：制备2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯
氮气保护下，氰基乙酸乙酯(0.13mol)加入到含有氢化钠（0.13mol,含量60%）的N-甲 基吡咯烷酮（30.0mL）中，当气体放完后，加入1,2,4,5-四氟苯（0.0439mol），将反应体 系密闭，加热到120℃，反应24小时。加入水75mL，乙酸乙酯萃取，有机相减压脱溶剂， 得到7.47克黄色透明液体，产率70%。经测试，黄色透明液体为2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯，核磁数据如下：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.42-7.37(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.96(s,1H),4.31(q, 2H),1.33(t,3H).
步骤2：制备2,4,5-三氟苯乙酸（碱性条件）
2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯0.90克（3.70mmol），加入氢氧化钠0.97克（24.25 mmol）、水80.0mL，加热回流6小时，再加入1mol/L稀盐酸酸化，析出白色固体，过滤， 得到2,4,5-三氟苯乙酸0.53克，产率75%，熔点75-77℃。2,4,5-三氟苯乙酸的核磁数据为：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ12.57（s,1H）,7.53-7.47 (m,2H),3.63(s,2H).
步骤1：2，4，5‑三氟苯乙酮的制备
在反应釜中加入1摩尔的1，2，4‑三氟苯原料和2.5摩尔的三氯化铝，开启搅拌.控制温度不超过40℃的情况下，滴加2.5摩尔的乙酰氯。滴加完毕后，慢慢升温至100～110℃，TLC检测反应，直至1，2，4‑三氟苯原料点消失。反应结束后，将反应液加入到冰水混合物中，搅拌，静置分层。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后蒸干溶剂得到黄色至深黄色油状物，收率93％。该油状物不用纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：硫代2，4，5‑三氟苯乙酸酰胺的制备
在反应釜中加入1摩尔的2，4，5‑三氟苯乙酮、1.5摩尔的硫、1.5摩尔的二甲胺盐酸盐和1.5摩尔的醋酸钠于400mL的N，N‑二甲基甲酰胺中，开启搅拌。慢慢加热到100℃，反应 3～4小时，TLC检测反应，直至2，4，5‑三氟苯乙酮原料点消失。将反应液倒入冰水混合物中，过滤，滤饼用水洗涤，乙醇重结晶，得硫代2，4，5‑三氟苯乙酸酰胺，收率90％。
步骤3：2，4，5‑三氟苯乙酸的制备
将1摩尔的硫代2，4，5‑三氟苯乙酸酰胺加入到70％乙醇(1L)和50％氢氧化钠溶液(200mL)组成的混合溶剂中，开启搅拌，加热至回流，反应4～5小时，TLC检测反应，直至原料点消失。反应结束后，过滤，滤液加水适量，用稀盐酸调节pH＝1～2，析出固体，抽滤，得2，4，5‑三氟苯乙酸粗品。粗品用60％乙醇重结晶，得2，4，5‑三氟苯乙酸精品，收率80％。
[1] [中国发明] CN201010153098.6 一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法
[2] [中国发明] CN201310369471.5 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
[3] [中国发明,中国发明授权] CN200710020333.0 制备2,4,5-三氟苯乙酸的新方法【公开】/制备2,4,5-三氟苯乙酸的方法【授权】