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4897-25-0 / 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

概述[1-2]

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑是一种重要的药物中间体,例如它是合成硫唑嘌呤的关键中间体,硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用,它主要用于异体移植时抑制免疫排斥,此外还广泛用于活动性慢性肝炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮,自身免疫性溶血性贫血等自身免疫性疾病。

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

制备方法[1]

CN201010281781报道了一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法,其工艺简单,操作方便,生产环保,极大地避免了氮氧化合物等有害气体的排出,对环境友好,而且产品收率高、质量好,溶剂和萃取剂可以循环使用,大大降低生产成本,尤其适合工业化生产。

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

a、成盐

向装有共沸脱水装置的250mL三口瓶中一次性加入24g5-氯-1-甲基咪唑和72mL甲苯,机械搅拌,用冰水浴控温10℃左右,将15mL浓度为65%的硝酸缓慢滴加到上述混合物中,然后逐渐加热到120℃至甲苯回流,共沸脱水,待水脱尽后经冷却、抽滤并用少量丙酮淋洗,烘干得白色晶体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐36.3g,其收率为98.1%,m.p.141℃~143℃。

对上述所得产物5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐用Bruker500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析,测试数据如下:

1H-NMR(500MHz,D2O)δ:9.572(s,1H),8.358(s,1H),5.631(s,3H)

b、硝化

向100mL三口瓶中加入25.0mL浓度为98.3%的硫酸,磁力搅拌,冰水冷却至0℃时,将19.2g5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐分6次加至硫酸中,并控制温度低于15℃,加完后先自然升温,再缓慢加热至55℃,并在此温度保温7小时,反应结束后,将反应液缓慢倾倒入150mL冰水中,再加入150mL氯仿萃取、分液,并用氯仿萃取(40mL×2)水相,然后合并有机相,加入6g无水硫酸镁干燥,将有机相蒸馏除去大部分萃取剂后加入76mL石油醚使产物完全析出,然后经抽滤、干燥后得白色晶体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑16.1g,其收率为93.2%,纯度为99.3%(HPLC),m.p.146℃~148℃。

对上述所得产物5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑用Bruker500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析,测试数据如下:

1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.012(s,1H),3.735(s,3H)。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010281781.85-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

[2]颜秋梅,何斌,潘富友.合成5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的工艺改进[J].合成化学,2009,17(03):360-362.