4897-25-0 / 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

概述^[1-2]

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑是一种重要的药物中间体，例如它是合成硫唑嘌呤的关键中间体，硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，它主要用于异体移植时抑制免疫排斥，此外还广泛用于活动性慢性肝炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血等自身免疫性疾病。

制备方法^[1]

CN201010281781报道了一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其工艺简单，操作方便，生产环保，极大地避免了氮氧化合物等有害气体的排出，对环境友好，而且产品收率高、质量好，溶剂和萃取剂可以循环使用，大大降低生产成本，尤其适合工业化生产。

a、成盐

向装有共沸脱水装置的250mL三口瓶中一次性加入24g5-氯-1-甲基咪唑和72mL甲苯，机械搅拌，用冰水浴控温10℃左右，将15mL浓度为65％的硝酸缓慢滴加到上述混合物中，然后逐渐加热到120℃至甲苯回流，共沸脱水，待水脱尽后经冷却、抽滤并用少量丙酮淋洗，烘干得白色晶体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐36.3g，其收率为98.1％，m.p.141℃～143℃。

对上述所得产物5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐用Bruker500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析，测试数据如下：

1H-NMR(500MHz，D2O)δ：9.572(s，1H)，8.358(s，1H)，5.631(s，3H)

b、硝化

向100mL三口瓶中加入25.0mL浓度为98.3％的硫酸，磁力搅拌，冰水冷却至0℃时，将19.2g5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐分6次加至硫酸中，并控制温度低于15℃，加完后先自然升温，再缓慢加热至55℃，并在此温度保温7小时，反应结束后，将反应液缓慢倾倒入150mL冰水中，再加入150mL氯仿萃取、分液，并用氯仿萃取(40mL×2)水相，然后合并有机相，加入6g无水硫酸镁干燥，将有机相蒸馏除去大部分萃取剂后加入76mL石油醚使产物完全析出，然后经抽滤、干燥后得白色晶体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑16.1g，其收率为93.2％，纯度为99.3％(HPLC)，m.p.146℃～148℃。

对上述所得产物5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑用Bruker500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析，测试数据如下：

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.012(s，1H)，3.735(s，3H)。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010281781.85-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

[2]颜秋梅,何斌,潘富友.合成5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的工艺改进[J].合成化学,2009,17(03):360-362.