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塔斯品碱(1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3,8-dimethoxy[1]benzopyrano [5,4,3-cde][1]benzopyran-5,10-dione,Taspine)是一种阿朴菲类生物碱,含有两个内酯环结构,分子式为C20H19NO6,分子量369.36。
塔斯品碱是从红毛七总碱中分离出来的一种化合物,其制备方法是使用硅胶为固定相,氯仿∶甲醇∶氨水的体积比(15∶1∶0.1)为流动相,按每体积100mL收集,减压浓缩,薄层硅胶板检测,合并55-76份,甲醇重结晶,得塔斯品碱纯品。
抑菌作用:塔斯品碱具有显著的抑菌作用,1∶1,000,000对结核杆菌(H27及 Academia株)具有显著活性,对小鼠实验性结核病有治疗作用。
抗炎作用:Perdue GP等用角叉菜胶导致的大鼠足踝肿、棉球导致的肉芽肿、 关节炎三个模型考察了塔斯品碱盐酸盐的抗炎活性,发现20mg/kg塔斯品碱盐酸盐抑制大鼠角叉菜胶足踝肿、棉球导致的肉芽肿和关节炎的作用与1mg/kg的消炎痛效力相当,且具有剂量依赖关系,口服半数有效浓度(ED50)为58mg/kg,效力是保 泰松的3~4倍。且各治疗组的大鼠体重没有发现有明显差别。
促进伤口愈合作用:Vaisberg AJ等研究了塔斯品碱促进伤口愈合的药理作用,并对其作用机理进行了研究。动物实验表明塔斯品碱具有促进伤口愈合的活性,并与剂量相关,半数有效浓度(ED50)为0.375mg/kg,体外细胞实验表明塔斯品碱盐酸盐在浓度低于150ng/mL时对人的纤维母细胞无毒性,也不能促进细胞增殖,但它能够促进人纤维母细胞的迁移,这可能就是塔斯品碱促进伤口愈合的机理。治疗 17个月后,未发现塔斯品碱盐酸盐有致癌作用。
细胞毒性作用:塔斯品碱具有较强地细胞毒性,对口腔癌细胞(KB)细胞的半 数抑制浓度为(IC50)0.39μg/mL,对V-79细胞的半数抑制浓度为0.17μg/mL。
抗病毒作用:塔斯品碱还具有抑制RNA肿瘤病毒的作用。
塔斯品碱可以抑制CAM A549肿瘤移植瘤的增长,降低肿瘤组织内 的微血管密度、血管内皮细胞数量和血管内皮细胞生长因子的表达。塔斯品碱明显抑制血管内皮细胞、肿瘤细胞中VEGF、bFGF的蛋白表达和VEGF受体flk-1/KDR的基因表达,以及降低血管内皮细胞AKT蛋白表达和Erk1/2的磷酸化水平。
步骤I:异香草醛在铁粉催化作用下,与液溴反应得到2-溴代异香草醛;
步骤II:将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应,得到4-甲氧基-3-苄氧 基-2-溴苯甲醛;
步骤III:在弱酸性(pH=5-6)条件下,用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化 体系,将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯 甲酸;
步骤IV:将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流,酯化 反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯;
步骤V:4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯经过乌尔曼反应,得到苄 基保护的联苯双酯化合物:5,5’-二甲氧基-6,6’-二苄氧基联苯-2,2’ 二羧酸甲酯;
步骤VI:联苯双酯化合物经过钯/碳催化脱去苄基,得到带有两个羟基的 联苯双酯化合物:5,5’-二甲氧基-6,6’-二羟基联苯-2,2’二羧酸甲酯;
步骤VII:以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂,将带有两个羟基的联苯 双酯化合物、烯丙基溴和无水碳酸钾控温60℃反应,对其中一个羟基选择性 烯丙基醚化得到化合物:4,9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c] 色烯-1-羧酸甲酯;
步骤VIII:4,9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯经过克莱森重排反应,反应温度为160-230℃,得到:3,8-二甲氧基-1- (2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5,4,3-c,d,e]-[1]苯并吡喃-5,10-二酮;
步骤IX:以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂,用四氧化锇和高碘酸钠 的二元氧化体系,将3,8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5,4,3-c, d,e]-[1]苯并吡喃-5,10-二酮氧化成醛:3,8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5,4,3-c,d,e]-[1]苯并吡喃-5,10-二酮;
步骤X:将上一步骤的醛经过还原胺化反应,最终得到塔斯品碱:1-[2- (2-二甲氨基)乙基]-3,8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5,4,3-c,d,e]-[1] 苯并吡喃-5,10-二酮。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN200610041663.3 塔斯品碱的制备方法以及在制备治疗肿瘤药物中的应用
[2] [中国发明,中国发明授权] CN200810232351.X 一种合成塔斯品碱的方法
[3] [中国发明] CN200710017335.4 塔斯品碱用于制备抑制肿瘤血管生成药物的应用