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【概述】
羟苯磺酸钙(calciumdobesilate,商品名有导升明、多贝斯、安多明、昊畅等),化学名称2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物。是一种选择性地作用于毛细血管管壁的血管扩张剂。它既能调整和改善毛细血管管壁的渗透性及脆性,又能抑制缓激肽等活性物质,主要用于治疗多种原因引起的毛细血管疾病,如糖尿病视网膜病变、静脉曲张、静脉炎、腿痉挛、痰痒性皮炎等症。本品生物利用度高,毒性较低,治疗指数高,是较为理想的毛细血管疾病治疗药物。
【药理作用】
1.羟苯磺酸钙具有抑制血管活性物质（组胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素）对微血管引起的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成，也使毛细血管壁渗透性得到改善，提高红细胞的柔韧性，使血液黏滞度降低，淋巴回流得到改善，从而减低微血管壁病理性高通透性。
2.羟苯磺酸钙可降低纤维蛋白原和球蛋白水平，降低红细胞的高聚性，激活纤维蛋白酶活性，增加血纤维蛋白的溶解能力，从而降低血液黏稠性。减少血小板聚集因子的合成与释放，抑制多种聚集因子，引起聚集反应和血小板自发聚集，降低血小板活性，防止血栓形成，其作用与剂量相关。
3.对微血管病变，羟苯磺酸钙能使细动脉和细静脉血管口径增大、毛细血管开放数目增多，血流速度明显加快，明显改善微循环的作用。消除或缓解水肿、毛细血管性渗血、下肢沉重和压力感。
4.羟苯磺酸钙显著降低山梨醇的含量，阻断糖向山梨醇的通道，抑制血细胞内山梨醇增多引起的功能障碍。
【药代动力学】
给予500mg羟苯磺酸钙口服后，在第3小时和第10小时期间的血药浓度水平在6μg/ml以上，6h后（T最大）血药浓度（C最大）达最大值，平均8μg/ml。用药后24h的血药浓度约为3μg/ml。蛋白结合率为20%～25%。母乳中微量存在。羟苯磺酸钙不会进入肠肝循环，主要以原形排泄，仅有10%以代谢产物排泄。在用药后24h内，大约有口服剂量的50%从尿中排泄，约50%从粪便排泄。血浆半衰期在5h左右。
【制备方法】
将对苯二酚(22g,0.2mol)及1,2一二氯乙烷150ml加入三颈瓶中,搅拌约20min。滴加含硫酸0.5mol的1,2一二氯乙烷70ml。室温继续搅拌2h,再升温至80℃左右搅拌2h。冷却后,用倾泻法除去溶剂,再用少量l,2一二氯乙烷洗涤粘状物。用乙醇一水(4:1)溶解此粘状物,在50℃左右于搅拌下分批加入稍超过计算量的粉状CaCO3使溶液pH为2.6-4.0。CaCO3加完后,如PH小于2.5,应补加,使pH至2.5以上,继续搅拌0.5-lh。过滤,滤液在50℃以下减压浓缩至原体积的l/5左右,然后,冷却至5℃以下,滤出固体用甲苯一乙醇(2:1)洗涤,得粗产品35g。将粗品溶于尽可能少的热水(约15ml)中,如有固体则滤除,滤液在6℃以下放置3h。过滤,用甲苯一乙醇(2:1)洗涤,于60℃以下干燥3h。得白色(放置后变为微红色)固体(1),重32.5g,收率56%。
图1为羟苯磺酸钙的合成路线
【临床应用】
1.羟苯磺酸钙在治疗糖尿病并发症方面的应用
（1）羟苯磺酸钙治疗糖尿病性视网膜病变 糖尿病性视网膜病变与长期的糖及蛋白质、脂肪代谢异常导致毛细血管高通透性、血液高黏滞性、血小板高活性使视网膜血管通透性增加有关，引起视网膜渗出增加、视网膜组织缺血缺氧、视网膜新生血管增生等并发症。羟苯磺酸钙具有改善微循环，降低毛细血管通透性、降低血液黏稠性，降低血小板活性的作用。因而应用羟苯磺酸钙治疗糖尿病性视网膜病变取得了较好的治疗效果。有研究表明其能显著改善和稳定糖尿病性视网膜病变眼底病变，总有效率达95．24％，尤其对单纯性Ⅰ、Ⅱ期病变疗效更加明显。
（2）羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病中的应用 羟苯磺酸钙可改变糖尿病状态下肾脏内血流动力学，使收缩的肾小球入球、出球小动脉舒张，降低由糖尿病肾病而产生的炎症递质和细胞外基质，羟苯磺酸钙能减轻血管内皮损伤和细胞凋亡，减少内皮细胞的脱落，抑制基底膜胶原蛋白的合成，阻止毛细血管基底膜的增厚，减少糖尿病早期引起肾小球硬化及对肾损害，实现了对肾脏的保护作用。 羟苯磺酸钙降低蛋白尿，提高血清清蛋白浓度，降低升高的炎症标志物的水平，对改善糖尿病肾病患者炎症状态起着重要作用。羟苯磺酸钙具有降低糖尿病肾病患者尿蛋白的作用。
（3）羟苯磺酸钙治疗糖尿病周围神经病变 羟苯磺酸钙胶囊通过抑制血管活性物质，降低微血管的通透性，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成，改善淋巴液回流，减少水肿，抑制血细胞内山梨醇增多引起的功能障碍，抑制血管平滑肌的增生并舒张微血管，而改善神经的缺血缺氧。
（4）治疗糖尿病性皮肤溃疡 羟苯磺酸钙能显著改善皮肤溃疡的局部微循环障碍，消除水肿，加速溃疡表皮及皮下组织的修复和愈合。羟苯磺酸钙是治疗糖尿病性皮肤溃疡安全、有效的药物。
（5）治疗糖尿病勃起功能障碍 羟苯磺酸钙是通过多种途径改善糖尿病患者体内的微循环障碍。减少黄嘌呤／黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子，减少羟自由基，同时可抑制内皮素过量释放，促进血管内皮恢复功能从而扩张血管，增加血流量达到治疗糖尿病性勃起功能障碍的效果。
（6）羟苯磺酸钙可抑制2型糖尿病动脉粥样硬化发展 羟苯磺酸钙干预可以减缓颈动脉内膜中层厚度的增厚，使血浆纤维蛋白原明显下降。研究表明，羟苯磺酸钙能显著降低毛细血管通透性、血液黏滞性和血小板活性，改善异常的血液流变学和微循环状态。可减少血小板聚集因子的合成与释放，减轻毛细血管内皮的损害及血小板激活因子的合成，抑制血管活性物质，降低血浆纤维蛋白原水平，降低血小板活性，抑制血栓形成。
2.羟苯磺酸钙在非糖尿病方面的临床应用
（1）治疗老年冠心病心绞痛 羟苯磺酸钙用于治疗老年冠心病心绞痛取得了显著的疗效，羟苯磺酸钙有降低血小板活性，显著降低毛细血管通透性，降低纤维蛋白原水平和红细胞的高聚性，增加血纤维蛋白的溶解能力，降低血液黏稠性，改善异常的血液流变学和微循环状态的作用、同时能够有效解除血管痉挛；减少硝酸甘油用量；改善血黏状态；改善心肌供血，从而可防止心绞痛进一步加重，改善老年冠心病患者的生活质量。
（2）治疗非糖尿病肾病 用羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全取得了很好的疗效，血肌酐、尿素氮显著下降，尿肌酐显著上升，尿毒症期患者血肌酐下降幅度最大，达37.88%。
（3）羟苯磺酸钙治疗冻疮 用羟苯磺酸钙能抑制组胺、5-羟色胺、缓激肽等血管活性物质的合成并拮抗其作用，降低毛细血管的高通透性；降低大分子血浆蛋白水平，而降低血黏稠度，改善微循环的作用；改善淋巴液回流，消除组织水肿的作用；降低巨噬细胞的黏附而抗炎等作用来治疗冻疱。羟苯磺酸钙显著改善冻疮的局部微循环障碍，预防和减轻组织的缺氧性损害，减轻局部组织水肿、炎症，从而加速其修复和愈合。
【不良反应】
羟苯磺酸钙副作用发生机会极少,主要不良反应是发热(26%)、胃肠道不适(12.5%)、皮肤反应(8.2%)、关节痛(4.3%)和粒细胞缺乏(4.3%),没有死亡报道。
【主要参考资料】
[1]杨文波,王红雁.羟苯磺酸钙的药理作用及临床应用[J].现代医药卫生,2012,28(07):1043-1044.
[2]姜凤超,周晓.羟苯磺酸钙的合成[J].中国医药工业杂志,1994(09):389-390.
[3]陈星华,段贵生.羟苯磺酸钙的临床应用进展[J].实用医学杂志,2007(04):593-595.