136470-78-5 / 阿巴卡韦的药理作用

概述^[1]

阿巴卡韦，化学名称为(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯基-1-甲醇。它属于核苷类逆转录酶抑制剂抗艾滋病毒药物，为HIV-1RT底物的竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍前病毒DNA合成，并由于在结构上3’缺乏羟基，当它们结合到前病毒DNA链的3’末端时，不能再进行5’至3’磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。通过上述作用机制，抑制HIV复制，并且与HIV-1RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强，因此具有一定的治疗指数。

药理作用^[2]

本品是一个新的碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。与其他核苷类反转录酶抑制剂一样，它是一个无活性的前药，在体内经四个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下两条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)反转录酶的作用：①竞争性地抑制2'-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA链的合成。

适应证^[2]

与其他抗艾滋病药物联合应用，治疗HIV感染的成年患者及3个月以上儿童患者。

不良反应^[2]

主要有恶心、呕吐、不适及疲劳，口服液有轻微的胃肠道反应。严重者也可伴有肝衰、肾衰、低血压，甚至死亡。

禁忌^[2]

对本品制剂中任何成分过敏的病人禁用本品。禁用于严重肝功能受损的病人及终末期肾病患者。

制备^[3]

(±)-4-endo-4-羟基-2-氧杂二环[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(2)

1L锥形瓶中加入50％乙醛酸溶液(296g，2mol)和水(440ml)，冰浴冷却下加入环戊二烯(145.2g，2.2mol)，0～5℃搅拌反应56h。反应液用正庚烷洗涤，加氯化钠充分饱和后，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥蒸去溶剂，剩余的浅棕色油状物用乙醚重结晶，烘干，得白色固体2(89.6g，32％)(文献：收率31.2％)，mp68～70℃。1HNMR与文献一致。

(±)-4-endo-4-丁酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(3)

2(231.5g，1.65mol)、碳酸氢钾(314.2g，3.14mol)、丁酸酐(282.5g，1.79mol)和乙腈(2.3L)室温搅拌17h，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得浅棕色油状3(348g，粗收率100％)。直接投入下步反应。

(1R，4S，5R)-(–)-4-endo-4-羟基-2-氧杂二环-[3.3.0]辛-7-烯-3-酮(4)

3(97g，0.46mol)和0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(800ml)置于反应瓶中，室温搅拌下加入10mol/L氢氧化钠溶液调至pH6.6，加入脂肪酶AmanoPS(2.9g)，室温搅拌，用10mol/L氢氧化钠溶液控制反应体系pH6.55～6.65，约10h反应完毕。加入氯化

钠(100g)，反应液离心分离，上清液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物置冰箱静置析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷重结晶，得类白色固体4(18.1g，56％)，mp94～96℃，[α]D20–102.4°(c1，氯仿)[文献：收率60％，[α]D20–94°(c1，氯仿)]。1HNMR与文献一致。

(1R，5S，1'S)-5-(1'，2'-二羟基乙基)环戊-2-烯-1-醇(6)

氮气保护下用LiAlH4(16.4g，0.431mol)在无水THF(275ml)中回流0.5h后，滴加4(55g，0.392mol)的THF溶液(275ml)，1.5h内加完。滴加15％氢氧化钠溶液(16.4ml)，搅拌10mn，过滤，滤饼用THF洗涤，洗液和滤液合并后蒸干，得褐色油状6(54.2g)，直接用于下步反应。

(1R，2R)-2-羟基环戊-3-烯-1-甲醇(8)

如上所得6溶于水(540ml)中，加入乙醚(270ml)，0℃搅拌下分批加入高碘酸钠(85.1g，0.398mol)，1.5h内加完，0℃搅拌2h后加入乙二醇(3.6ml)，继续搅拌1h，过滤，滤液蒸除乙醚，剩余物中加入乙醇(140ml)，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(15.1g，0.398mol)，同温搅拌1h。减压蒸除乙醇，残留物用乙酸乙酯萃取，萃取相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得黄色油状8(26.8g，3步连乘收率60％)，[α]D20–128.0°(c1，氯仿)[文献：3步收率52％，[α]D20–121°(c1，氯仿)]。1HNMR与文献一致。

(1R，2R)-2-乙酰氧基环戊-3-烯-1-甲醇乙酸酯(9)

8(25g，0.219mol)溶于二氯甲烷(250ml)中，0℃下加入三乙胺(48.7g，0.482mol)，氮气保护下滴加乙酐(67g，0.657mol)，再加入DMAP(0.25g，2.0mmol)，同温搅拌2h。加5%盐酸调至pH2，静置分层，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得黄色油状9(42.5g，98％)，[α]D20–180.8°(c1，二氯甲烷)[文献：收率90％，[α]D20–178.0°(c1，二氯甲烷)]。1HNMR与文献一致。

2-氨基-6-环丙胺基-9H-嘌呤(10)

2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(40g，0.236mol)、环丙胺(80.7g，1.416mol)和甲醇(200ml)加热至回流反应17h，冰浴冷却下加入碳酸钾(40g，0.290mol)，搅拌2h，过滤，滤液浓缩至有固体析出，冰箱静置过夜。过滤，滤饼用甲醇重结晶，得10(39.4g，88％)，mp149～152℃(文献：收率78％，mp150～152℃)。1HNMR与文献一致。

阿巴卡韦(1)

氮气保护下将60％NaH(3.2g，0.08mol)置于THF(190ml)中，45℃加入10(12.55g，0.066mol)，同温搅拌1h，加入四(三苯基膦)钯(7.7g，6.6mmol)和9(14.5g，0.073mol)，室温搅拌60h。减压蒸除THF，剩余物中加入二氯甲烷(300ml)和水(300ml)，过滤，滤液静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用饱和盐水洗2次，浓缩至约100ml后用5％盐酸提取，合并水层，加碳酸钾调至pH9，用乙酸乙酯萃取，萃取相用饱和盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，残余物中加入1mol/L氢氧化钠溶液(132ml)和乙醇(45ml)，室温搅拌8h，用乙酸乙酯萃取，萃取相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用甲醇-丙酮重结晶，得1(6.0g，2步收率32％)(文献：48％)，mp155～160℃(产物为泡沫状粉末，难以准确测得熔点)，[α]D20–52.9°(c1，甲醇)[文献(TheMerckIndex13th，No.1)：mp165℃，

主要参考资料

[1] CN201410027146.5一种阿巴卡韦的制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] 阿巴卡韦的合成