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4-正丁氧基苯酚，结构式为CH3(CH2)30C6H4OH，既属于苯酚类化合物，又是一种特殊的醚类物质。同时它还是一种重要的有机合成中间体，可用于合成高分子材料单体-乙烯基对苯二甲酸二[对丁氧基苯酚]酯(BPCS)，而由其制备得到的聚合物PBPCS是一种新型热致性甲壳型液晶高分子，不但自身具有独特的液晶行为，而且可有效降低超高分子量聚乙烯(UHMWPE)的表观剪切粘度，是一种性能优良的工程塑料用高效加工助剂。此外，其还可以作为中间体合成一种临床上常用的局部麻醉药——普莫卡因，而以其1％含量为有效成分的制剂-复方盐酸普莫卡因软膏，也是一种可有效缓解皮肤、黏膜的疼痛与瘙痒的外用药膏。
在传统合成方法中，以正丁醇为烷基化试剂在氮气保护的高温高压条件下SiO2．Al2O3催化的直接脱水法，由于反应条件苛刻、操作复杂且产品收率不高，被视为落后产能并将被逐渐淘汰的工艺。以苯醌和浓硫酸为催化剂在120 ℃下反应3小时后，进行减压蒸馏并收集在110～115 ℃之间的馏分，最终以优良的产率收获了高纯度产品4-正丁氧基苯酚。方法二利用乙酰氯在无溶剂条件下选择性保护对苯二酚的单侧酚羟基，然后以其与溴代正丁烷在缚酸剂碳酸盐的作用下发生单烷基化反应，通过简单的过滤、水解、中和等一系列操作后，重结晶即可得到高纯度产品4-正丁氧基苯酚。该方法不仅反应条件温和、收率稳定，而且具有操作简单、易于处理、溶剂可回收等低成本生产优势[1]。其合成反应式如下图：
图1 4-正丁氧基苯酚合成反应式
将10 g碳酸钾、159中性氧化铝／硅胶(200～300目)依次加入到30 mL水／7,醇溶液中，其混合物置于70 ℃油浴锅中加热搅拌1小时后，蒸干水分并在130-140 ℃之间继续活化大概4个小时左右，即可得到KEC03．氧化铝／碳酸钾．mSiO2·RH20负载型碱试剂，同理可制备其它负载型碱试剂。
将1．1g对苯二酚10 mmol)、5．2 g K2CO3一氧化铝负载型碱试剂f质量比为2：3，约含1 5 mmol K2CO3)依次加入到30mL乙腈溶剂中，其混合物在搅拌条件下加热并回流大约1小时后，通过滴液漏斗缓慢滴加1．4 g正溴丁烷(10 mmol)，并不断大力搅拌，在l~2小时内滴加完毕后，通过TLC技术全程监测反应进度。大概10～12小时后，原料对苯二酚一般反应完全。待反应混合物冷却至室温后加入到30mL乙酸乙酯中过滤出固体，用少量乙酸乙酯冲洗干净。然后将得到的滤液在真空条件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固体粗产品。经硅胶柱层析进一步分离纯化后，即可得到0．95 g米白色结晶固体4-正丁氧基苯酚，收率为57％。
将2．2 g对苯二酚(20 mmol)、1．4 g碳酸钾(15 mmol)依次加入到15mL乙腈溶剂中，其混合物在搅拌条件下加热并回流。然后将1．4 g正溴丁烷(10 mmol)溶解在45 mL乙腈中，其混合液通过滴液漏斗缓慢滴加到回流反应装置中，并不断大力搅拌，在3-4小时内滴加完毕后，通过TLC技术全程监测反应进度，待反应出现双醚副产物时则立即停止，反应时长大约8～10小时。待反应混合物冷却至室温后加入到30mL乙酸乙酯中过滤出固体，用少量乙酸乙酯冲洗干净。然后将得到的滤液在真空条件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固体粗产品。经硅胶柱层析进一步分离纯化后，即可以55％的收率得到0．92 g米白色结晶固体4-正丁氧基苯酚，其收率为55％，原料回收率为93％。
将1．1 g对苯二酚5(10．0mmol)与1．379正溴丁烷6(10．0mmol)溶解在15 mL DMF溶剂中，当反应在以NaOH(10．0 mmol)为缚酸剂的强碱性环境条件下进行时，生成了大量的双醚化副产物，而其目标产物4-正丁氧基苯酚的分离产率却连20％都达不到。然后，我们将NaOH提前溶解在尽量少的水里，试图通过滴加NaOH水溶液的方式来控制反应的单羟基选择性。结果发现，有水参与的体系在发生双醚化反应的同时还产生了许多其他杂质，导致反应的单醚化产率急剧下降。考虑到NaOH的强碱性与吸水性对反应选择性以及收率的影响， 我们尝试以强碱弱酸盐K2CO3作为缚酸剂进行对苯二酚的单醚化反应，结果反应情况在弱碱的作用下得到了一定程度上的改善。在确定了K2CO3的最佳用量以及反应温度后，我们接着考察了一系列的弱碱(碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、三乙胺和吡啶)，其中强碱Cs2CO3和K3PO4均表现出了良好的反应活性。但相比之下，还是K2C03的工业化生产成本更低，性价比也更高。对负载型碱试剂及其载体改性对于反应的影响进行了研究。K2CO3．氧化铝负载型碱试剂在质子性溶剂EtOH中反应效果并不理想，而反应在非质子性溶剂DMF和乙腈中收率却得到了显著的提高，且无双醚副产物生成。并进一步确定了K2O3．氧化铝负载型碱试剂的最佳配比，其碱／载体质量比为2：3。
我们通过对Williamson合成法从溶剂、投料比和碱的改性等方面进行工艺优化，找到了一种比较理想的4-正丁氧基苯酚合成方法，并提供了一条操作简单、原料成本低、易于规模化生产的合成工艺路线。该方法在工业化生产方面具有较大的潜在应用价值，为实现局麻类药物普莫卡因的一体化生产体系提供了更多的可能性。
[1] 周其凤；范星河；赵永峰；宛新华；陈小芳．乙烯基对苯二甲酸二[对丁氧基苯酚]酯及其聚合物与制备方法和应用[P]．CNl01016246．2007-08-15．