198479-63-9 / 3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚的制备

背景及概述

巴多昔芬乙酸盐(bazedoxifene acetate，1)化学名为 1-［4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄基］-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸盐，它是由惠氏(Wyeth)公司于 1997 年研发的一种新型的第三代选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，它能够竞争性地抑制17β-雌二醇与雌激素受体 ERα 和 ERβ 的结合，从而对骨骼组织的雌激素受体起到活化作用，进而增加脊椎与髋部的骨密度。该药物主要用于绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗，它对乳房和子宫几乎没有刺激，不会导致乳腺和子宫内膜增生，疗效确切，耐受性高，毒副作用小，是较为理想的抗骨质疏松药物，具有广阔的市场前景。因此，研究开发巴多昔芬的合成工艺既有重要的临床价值，也有重要的经济价值。巴多昔芬乙酸盐有多种合成方法，其中最常见的合成方法是先合成母核 5-苄氧基-2-(4-苄氧苯基)-3-甲基-1H-吲，然后再在母核上制得乙氧基苄基类短链，最后将其与氮杂环庚烷反应得到终产物。3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚作为巴多昔芬合成关键中间体，研究较多。3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚英文名称：3-methyl-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1H-indole，CAS号：198479-63-9，分子式：C29H25NO2，分子量：419.514，密度：1.188g/cm3，沸点：620.5ºC at 760 mmHg。

制备

以4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮及4-苯甲氧基苯胺盐酸盐为起始物料，在碱性条件下形成吲哚环，制备3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚[1]。其合成反应式如下图：

图1 3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚合成反应式

5-苄氧基-2-(4-苄氧苯基)-3-甲基-1H-吲哚的合成

称取 120 g(0. 376 mol) 4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮和 97. 5 g(0. 41 mol) 4-苯甲氧基苯胺盐酸盐置于 2 L 三颈瓶中，加入720 mL DMF 和 120 mL 三乙胺，升温至 100 ℃，搅拌 3 h，TLC 监测化合物 2 已全部转化为中间体 IM。将反应液冷却至 60 ℃，补加 97. 5 g(0. 41 mol)化合物 3，升温至 120 ℃ 搅拌 6 h，TLC 监测反应完全。将反应液冷却至室温，加入3. 5 L 乙酸乙酯和 1 L 稀盐酸(1 mol·L－1 )，萃取分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(500 mL ×2)及饱和食盐水(500 mL ×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得棕色固体，加入乙酸乙酯和乙醇重结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤(300 mL ×2)，烘干得 128. 53 g 类白色固体(4)，收率 81. 50%，HPLC 法检测纯度为 99. 62%，mp 152 ～ 154 ℃。

参考文献

[1] CHRISTOPHER D，SILVIO I，KADUM A A． Crys-talline polymorph of bazedoxifene acetate: US，7683051［P］． 2010-03-23